1. Las células se enfrentan a daños en su ADN y a otros tipos de estrés
2. Rutas de señalización, diferentes tipos de daños; diferentes tipos de respuestas
2.1. Activadas por kinazas
2.1.1. ATM
2.1.1.1. Mínima actividad en células no estresadas
2.1.1.2. Cambio estructural en cromatina la activa
2.1.1.2.1. Pasa de damero a monómero activo
2.1.1.3. No sólo activarse sino moverse
2.1.1.3.1. MRE11
2.1.1.4. Activa p53, NBS1, BRCA1 y SMC1
2.1.2. ATR
2.1.2.1. Crítica en la progresión de la horquilla de replicación
2.1.2.2. Función controlada por localización
2.1.2.2.1. ATR Interaction Protein interactúa con Replication Protein A
2.2. Señal de alarma
2.2.1. Check-point mediators
2.2.1.1. ATM: MDC1, 53BP1 y BRCA1
2.2.1.1.1. Acumulación mediada por fosforilación de la histona H2AX por ATM, MDC1 es puente con NBS1, del complejo MRN
2.2.1.1.2. Si falta alguna las células son más sensibles al daño del ADN
2.2.1.2. ATR requiere de la activación de Claspin
2.2.1.2.1. Adecuada activación de CHK1
2.2.2. Kinasas de transducción
2.2.2.1. CHK1 por ATR y CHK2 por ATM
3. Perspectivas
3.1. Entender mecanismos celulares y llegar a nuevas maneras de tratar tumores
3.2. Conocer también procesos de envejecimiento y senescencia
4. Afectaciones sobre el ciclo celular
4.1. Normalmente paso por RB y E2F, antes de realización y división celular
4.2. Control por ATM/ATR-CHK2/CHK1 durante G1, S o G2 al haber estrés
4.2.1. G1: Acumulación de p53 por acción sobre Mdm2; silencia la G1/S-promoting cyclin E/Cdk kinase, deteniendo G1.
4.2.1.1. También preserva RB/E2F
4.2.2. Aumento de CHK1 y CHK2 regula negativamente a CDC25A, inhibiendo complejos Ciclina E(A)/CDK2
4.2.2.1. Acción rápida a diferencia de p53
4.2.3. S: Inhibición reversible de orígenes de realiplicación
4.2.3.1. Degradación de CDC25A previene iniciar nuevo origen al inhibir CDK2
4.2.3.2. Mecanismo por fosforilación de NBS1 por ATM, y también BRCA1 y FANCD2
4.2.4. G2: Previene iniciar mitosis cuando aún hay daño no reparado
4.2.4.1. Ciclina B/ Kinasa CDK1 se inhibe por ATM/ATR
4.2.4.2. Regulación por BRCA1 y p53; inhibidos p21 y GADD45a
4.2.4.3. Mecanismos independientes de p53 son suficientes para detener G2
5. Impacto sobre el cancer
5.1. Alteraciones sobre estos mecanismo se relacionan con el cancer
5.1.1. Células con mutaciones en mecanismos de apoptosis, respuesta a daños en ADN o en checkpoints continúan crecimiento
5.2. Encontrar en qué pasos se afecta la predisposición a la enfermedad
5.3. DNA-damage signal transducers and cancer
5.3.1. ATM disfuncional predispone al desarrollo de tumores
5.3.2. Disrupción de ATR causa letalidad y su haploinsuficiencia tumores con un DNA-mismatch repair defectuoso
5.3.3. Predisposición al cancer en ausencia de 53BP1 o H2AX, o en su haploinsuficiencia y ausencia de p53.
5.3.4. Haploinsuficiencia de Chk1 puede contribuir al desarrollo de tumores igual que ausencia de Chk2 si hay exposición a cancerígenos.
5.3.4.1. CHK2 supresor de tumores
5.4. BRCA y p53
5.4.1. BRCA1 es requerido en respuestas durante checkpoints en S y G2/M. ATM/ATR y CHK2 activan.
5.4.2. BRCA2 actúa con RAD51; S checkpoint y recombinación homóloga.
5.4.2.1. Si ambas copias del gen no son funcionales, desarrolla tumores
5.4.3. p53 sin función en apoptosis aún es superior de tumores
5.5. Viabilidad de células malignas a causa de mutaciones cooperantes
5.5.1. Combinación de inestabilidad genómica y defectos en checkpoints del ciclo celular.