1. Representa el 5% de nuevos Dx de Ca de piel
1.1. Representa la mayoría de muertes por Ca de piel
2. Pruebas complementarias en pacientes con las mutaciones genéticas
2.1. Para mutaciones de alto riesgo como CDKN2A / p16 se debe hacer cribado anual del cáncer de páncreas mediante ecografía endoscópica o colangiopancreatografía de resonancia magnética
3. Pruebas genéticas para el melanoma hereditario
3.1. No hay pautas específicas
3.1.1. La prueba de mutaciones CDKN2A está indicada en individuos con > 3 melanomas invasivos primarios.
3.1.1.1. En áreas de incidencia moderada - alta están indicadas en personas que tienen 3 o + familiares de primer o segundo grado con diagnóstico de melanoma o cáncer de páncreas.
3.1.1.1.1. En áreas de baja incidencia están indicadas en individuos con > 2 melanomas invasivos primarios o aquellos que tienen 2 familiares con melanoma o cáncer de páncreas
3.2. Solo alrededor del 40% de las familias propensas al melanoma tienen una mutación identificable de CDKN2A
3.3. Aproximadamente el 10% son causados por otros genes de riesgo (POT y TERT)
3.3.1. Lo que significa que aproximadamente el 50% de los melanomas hereditarios son causados por mutaciones en genes que aún no hemos descubierto
4. Hallazgos cutáneos
4.1. los melanomas hereitarios son indistinguibles de los melanomas esporádicos. Deben evaluarse en función de la asimetría, borde, color, diámetro y evolución tradicionales ( ABCDE) y sobre criterios dermatoscópicos e histológicos.
4.1.1. Fenoitipo Variado.
4.1.1.1. El riesgo de melanoma en los portadores de la mutación CDKN2A se incrementa con los niveles de exposición a la luz UV
5. Síndromes predisponentes a melanoma
5.1. Mutaciones hereditarias (AD) en supresores de tumores CDKN2A, CDK4 y proteínas complejas de la telomerasa telomerasa transcriptasa inversa TERT y la protección de los telómeros 1 POT1. --> confieren un riesgo de melanoma de 60% a 90% de por vida
5.2. CDKN2A : Codifica para 2 proteínas que se crean por transcripción alternativa de la misma secuencia de ADN. La p16INK4A y p14ARF que son supresores tumorales importantes para la inhibición del ciclo celular. Es el gen que mas muta en pacientes con melanoma hereditario--> Esta presente en el 40% de las familias.
5.2.1. CDKN2A / p16 regula la función de la vía del retinoblastoma. CDKN2A / p14 regula la función de la vía p53.
5.2.1.1. Las mutaciones en CDKN2A / p16 tienen hasta un 20% de riesgo de cáncer de páncreas. Las mutaciones en CDKN2A / p14 se acompañan de un mayor riesgo de tumores del SNC: Astrocitoma.
5.2.2. Las mutaciones, POT1 y TERT, prevalecen en el 9% de los pacientes con melanoma hereditario. Cuando funcionan normalmente, contribuyen a la protección de los extremos cromosómicos expuestos.
5.2.3. La edad promedio de la aparición de MM en los portadores de CDKN2A es menor que la de los no portadores
5.2.3.1. Las mutaciones en CDK4 cambian un residuo de arginina de modo que p16 ya no puede unirse --> que promueve la transición de fase G1 a S --> promueve el crecimiento y la proliferación celular.
5.2.4. La probabilidad de encontrar una mutación en la línea germinal de familias con antecedentes familiares de melanomas (> 3 individuos con melanomas en diferentes parientes consanguíneos) o antecedentes personales de MM es del 30-40%. Por el contrario dicha probabilidad de mutación en la línea germinal de familias con un solo melanoma es del 1%.
5.3. MELANOMA HEREDITARIO O SD DE MÚLTIPLES LUNARES TÍPICOS FAMILIAR.
5.3.1. TX AD que se caracteriza por la presencia de cientos de nevos displásicos y un mayor riesgo de melanoma.
5.4. Síndrome de cáncer BAP1 (proteína 1 asociada a BRCA1 / ubiquitina carboxi terminal hidrolasa)
5.4.1. Mutacion en el gen BAP1. Herencia AD, se asocia con el desarrollo de melanomas uveales, mesoteliomas y, con menos frecuencia, melanomas cutáneos. se caracteriza por la presencia de Nevos melanocíticos, rosados o tostados, con actividad mitótica superficial y profunda. en forma de cúpula (tumores epitelioides atípicos de Spitz) y con otras neoplasias en riñon y mesotelioma
5.5. Susceptibilidad al melanoma y al carcinoma de células renales --> Por mutaciones de la línea germinal en el factor de transcripción asociado a la microftalmia (MITF)
5.5.1. Mutación en el gen MITF. Herencia AD. Se caracteriza por aumento cutáneo del recuento de nevus y color de ojos no azul favorece neoplasias renales.
5.6. Síndromes que incluyen melanoma Síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario
5.6.1. Mutación BRCA1 * y BRCA2. Herencia AD (BRCA2) se asocia con melanoma cutáneo y uveal Incrementa el riesgo de otras neoplasias: mama y ovario
5.7. Síndrome de LieFraumeni
5.7.1. Mutación gen TP53. Herencia AD Melanoma cutáneo y uveal. Aumenta riesgo de neoplasias en Mama, sarcomas óseos y tejidos blandos, SNC l y leucemia
5.8. Xeroderma pigmentoso
5.8.1. Mutación de genes XPC, XPD y XPA. Herencia AR. Melanomas cutáneos. Caracteristicas clínicas: Numerosos lentigos en la juventud, pecas, queratitis e iritis. El cáncer de piel no melanoma aumentó en 100-1000 veces por lo que se recomienda un examen anual de la piel en pacientes con LFS, junto con un autoexamen y una fotoprotección
5.9. Síndromes tumorales de hamartoma PTEN
5.9.1. Mutación en el gen PTEN. Herencia AD. melanomas Tricilemomas cutáneos y hamartomas múltiples. Se asocia con neoplasias de mama, colorrectal, tiroides, riñón y endometrio.
6. Se estima que el 5% - 12% son causados por una línea germinal heredada de alta penetrancia.
6.1. Las alteraciones genéticas aumentan el riesgo a través de 3 mecanismos
6.1.1. 1. Activación de oncogénes
6.1.1.1. Mutación en 1 copia de un gen crea una proteína constitutivamente activa, promoviendo la proliferación celular
6.1.1.1.1. Herencia AD- esporádicamente --> mutaciones de ganancia de función en el RET del protooncogen--> Sd de Neoplasia endocrina mútiple.
6.1.1.2. 2. Pérdida de génes supresores de tumores
6.1.1.2.1. La inactivación de genes supresores de tumores mediante silenciamiento epigenético o alteraciones genéticas conduce a una regulación errónea del ciclo celular
6.1.1.3. 3. Mayor inestabilidad cromosómica.
6.1.1.3.1. factores de riesgo genéticos de cáncer hereditarios son los involucrados en la reparación y estabilidad del ADN.