1. Rituximab
2. Challenges: banyak evaluasi untuk molekul kecil fimana tidak sesuai dengan protein terapetik
2.1. Pedoman International Conference of Harmonization (ICH)
2.1.1. Pemilihan hewan uji
2.1.1.1. Ekspresi epitop target tepat
2.1.1.2. Afinitas pengikatan sesuai dr terapetik
2.1.1.3. Aktivitas biologi
2.2. Contoh : tes genotoksik dengan in vitro (metode Ames) tdk dpt dilakukan krn terbatas bahan inti nuclear/ reseptor yv kurang tepat
2.3. Spesifik thd spesies
2.4. Model hewan primata yg terbatas
2.4.1. Uji taksogenesis
2.4.2. Hewan pengerat
3. Morfologi
3.1. Trastuzumab
3.2. Bevacizumab
4. Pendahuluan
4.1. Milstein dan Koehler (1975)-teknologi hibrida murin
4.2. FDA (1986): standar obat onkologi, transplantasi dan antiradang
4.3. 30 MAB dan turunannya : protein fusi dan fragmen MAB
4.3.1. 8 MAB - 3 imunokonjugat onkologi
4.3.2. 11 MAB - 1 konjugasi FAB- 1 protein fusi antiradang
4.3.3. 3 MAB-1 Protein fusi ditransplantasi
4.4. Penggunaan
4.5. Sifat
4.5.1. Selektif
4.5.1.1. Target molekul dikembangkan menghasilkan penelitian baru
4.5.1.1.1. Kedokeran translasional (Translational medicine)
5. Derivatisasi antibodi (F(ab')2, Fab, Antibody Drug Conjugates) dan protein fusi
5.1. antibodi + fragmen antibodi
5.1.1. With
5.1.1.1. Radionuklida sitoksik
5.1.1.1.1. agen radiomimmunotherapeutic (RIT)
5.1.1.1.2. Konjugat obat antibodi (ADCs)
5.1.1.1.3. Target selektif
5.2. Fab
5.2.1. Short half-life
5.2.2. Full-sized
6. Keamanan praklinis
6.1. Karakterisasi respon antibodi antiterapetik (ATA)
6.1.1. Menghambat pengikatan langsung ke epitop target
7. Murin, chimeric, humanized dan Full humanized MABs
7.1. Kandungan sekuens mirip manusia
7.1.1. Chimeric : ~60%-70%
7.1.2. Murin: 0%
7.1.3. Humanized: ~90-95%
7.1.4. Fully humanized: ~100%
7.1.4.1. Akibat: - porsi antigenik monoklonal shg menurunkan imunogenik/ antiA (antiterapi)
7.2. Murin (first) diproduksi dg teknik hibridoma
7.2.1. Negatif: HAMA (human antimouse antibodies)
7.2.1.1. Akibat: terganggunya ikatan MAB ke Sel T
7.2.2. Contoh : muromonab (sbg penolakan transplantasi akut)
7.3. Chimeric (2sd): FC>>Human CDR>> mouse
7.3.1. FC meningkatkan Half life
7.3.2. Negatif: HACA(human anti chimeric antibodies)
7.4. Humanized: CDR>>stil has murin
7.5. Fully humanized
7.5.1. Phagedisplay: menggunakan bakteriofage untk rekayasa genetik
7.5.1.1. Contoh: Adalimumab (2002-RA) (2007-Crohn's disease)
8. Penggunaan terapetik
8.1. Inisiasi: interaksi spesifik antara antibodi - antigen (ligan-reseptor)
8.2. TEmpat pengikatan di epitop (Ag)
8.2.1. Linier
8.3. Epitop
8.3.1. Penentu utama fungsi modulasi antibodi
8.3.2. Efek antagonis dan agonis /tdk termodulasi
8.3.3. Menginduksi ADCC dan ADC
8.4. Via
8.4.1. Direct modulation
8.4.2. CDC dan ADCC
8.4.3. Delifery of a radionuclide
8.4.4. Immunotoksin to sel target
9. Struktur dan kelas antibodi
9.1. Immunoglobulin (Ig)
9.1.1. Bentuk molekul Y kasar
9.1.1.1. IgD
9.1.1.1.1. Monomer
9.1.1.1.2. T½ 2-8
9.1.1.2. IgA
9.1.1.2.1. Monomer, dimer
9.1.1.2.2. T½ 4-7
9.1.1.3. IgE
9.1.1.3.1. Monomer
9.1.1.3.2. T½ 1-5
9.1.1.4. IgM
9.1.1.4.1. Pentamer/heksamer
9.1.1.4.2. T½ 5-10
9.1.2. Membentuk kerangka dasar antibodi terapetik
9.1.3. Subkelas
9.1.3.1. IgG1
9.1.3.1.1. T½ 21-24
9.1.3.2. IgG2
9.1.3.2.1. T½ 21-24
9.1.3.3. IgG3
9.1.3.3.1. T½ 7-8
9.1.3.4. IgG4
9.1.3.4.1. T½ 21-24
9.1.4. T½ lebih panjang
9.1.5. 4 rantai peptida:
9.1.5.1. rantai ringan (size 25 kDa)
9.1.5.2. 2 rantai berat (size 50 kDa)
9.1.5.2.1. 3 area: CH1, CH2 dan CH3
9.1.6. Region
9.1.6.1. Variabel
9.1.6.1.1. Stiap domain memiliki 3 bentangan pendek peptida (HV1, HV2, HV3)->>daerah CDR ( complementarity determining regions)
9.2. Konformasi
10. Key structural component of MABs
10.1. Digesi Proteolitik : pembentukan dr fragmen²
10.1.1. Fv (fragmen variabel) Fab (fragment antigen binding) FC (fragment crystallization)
10.1.1.1. Papain
10.1.1.1.1. 2 Fab + 1 Fc
10.1.1.2. Pepsin
10.1.1.2.1. F(ab')2
10.1.1.3. Fv (ran. Berat & ran. Ringan) digabung mnj ikatan nonkovalen kuat
10.1.1.3.1. Stabilisasi mghslkan rantai tunggal (scFv)
10.2. Struktur modifikasi Fc
10.2.1. Fungsi: pengenalan, pengikatan efektor, disposisi tubuh
10.2.1.1. Fungsi efektor melalui
10.2.1.1.1. ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxicity)
10.2.1.1.2. CDC (complement-dependent cytotoxicity)
10.2.2. Fc-engineered antibodies: for therapeutic
10.2.2.1. Decreased /increased FcRn (receptor Fc): modify pharmacokinetic behavior of MAB
10.2.3. Fungsi lain: half-life similar with igG
10.2.3.1. Fusi sitokin
10.2.3.2. Faktor pertumbuhan
10.2.3.3. Meningkatkan half-life
11. Farmakokinetik
11.1. Berbeda tiap molekul kecil
11.2. Bentuk MAB
11.2.1. Linier (target soluble antigen)
11.2.2. Nonlinier
11.2.3. Parenteral
11.2.4. Bukan dipengaruhi sitokrom p450
11.2.5. Tidak ada emkanisme MDR (multidrug resistance
11.3. Bentuk molekul kecil
11.3.1. Linier
11.3.2. Not always orally available
11.3.3. Dipengaruhi oleh sitokrom p450
11.4. Absorpsi
11.4.1. Not orally
11.4.1.1. Limited stabilitas GI, lipofilisitas dan proeolitik adn limited permiasi melalui lipofilik intestinal wall
11.4.2. For intravena
11.5. Distribusi
11.5.1. Eliminasi dari serum dimuali fase distribusi cepat
11.5.1.1. Volume kompartemen pusat (VC
11.5.1.1.1. 2-3 L
11.5.1.2. Kondisi tunak (steady state) (VSS) : 3,5-7 L
12. Antibodi clearance
12.1. Dikatabolisme
12.1.1. Pecah mnjd peptida dan as. Amino
12.1.1.1. Recyle for energy supply
12.1.1.2. Sintesis protein baru
12.2. Disaring melalui glomerolus
12.2.1. Atau dimetanolisme melalui tub.proksimal
12.3. Dosis rendah MAB, half-life pendek dan clearance pendek krn eliminasi yg dimediasi reseptor
12.4. Dosis tinggi MAB (jenuh), half life meningkat ke konstan, clearance berangsur² konstan
12.5. Hal lain yg kontribusi to mAB elimination
12.5.1. Imunovrnisitasi antibodi
12.5.2. Derajat/sifat glikosinasi
12.5.3. Kerentanan thd proteolisis
12.5.4. Fungsi efektor
12.5.5. Konkomitan medikator
12.5.6. BB, usia, riwayat penyakit
13. Interaksi terapetik mAB-obat
13.1. Different mechanisme
13.1.1. MAB can modulate sitokin, it can mengubah sistemik/respon obat scr bersamaan yg merpkn subs. CYP
13.2. Occur through chancung the formation of anti-therapeutic antibody (ATA), dimana dpt meningkatkan pembersihan MAB dlm tubuh
13.2.1. Ex: metotrekstax (MTX)->>mengurang clearance adalimumab dan infliximab