BioIIA - Entwicklungsbiologie – public

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1. Modelle zur Untersuchung von Entwicklungsprozessen

1.1. Wirbeltiere - Vertebraten

1.1.1. Maus

1.1.1.1. Vorteile

1.1.1.1.1. Säuger

1.1.1.1.2. Vollständige Genomsequenz

1.1.1.1.3. Gute reverse genetics

1.1.1.1.4. Gute Zellkultursysteme (Bsp Stammzellen)

1.1.1.2. Nachteile

1.1.1.2.1. Intreuterine Entwicklung

1.1.1.2.2. langsame Entwicklung

1.1.2. Amphibien (Xenopus laevis)

1.1.2.1. Vorteile

1.1.2.1.1. Grosse Eier

1.1.2.1.2. Rasche Entwicklung

1.1.2.1.3. Experimentelle Manipulation

1.1.2.1.4. einfaches Wirbeltier (Vertebrat)

1.1.2.2. Nachteile

1.1.2.2.1. Keine Genetik

1.1.2.2.2. Unvollständige Genomsequenz

1.1.3. Zebrafisch

1.1.3.1. Vorteile

1.1.3.1.1. rasche Entwicklung

1.1.3.1.2. Transparente Embryonen

1.1.3.1.3. Gute Genetik (forward und reverse)

1.2. Invertebraten

1.2.1. Drosophila

1.2.1.1. Vorteile

1.2.1.1.1. Kurze Entwicklungsdauer

1.2.1.1.2. Gute genetische Werkzeuge

1.2.1.2. Nachteile

1.2.1.2.1. Keine Zellkultur

1.2.2. Caenorhabditis elegans

1.2.2.1. Vorteile

1.2.2.1.1. Hermaphrodite > einfachere Genetik

1.2.2.1.2. rasche Entwicklung

1.2.2.2. Nachteile

1.2.2.2.1. Spezielle Entwicklung

1.2.2.2.2. Keine Zellkultur

2. Frühe Entwicklung - Ausbildung der Körperachsen

2.1. Determinanten werden von der Mutter ins Ei gelegt

2.1.1. Identifizierung von Determinanten

2.1.1.1. Genetisch

2.1.1.1.1. Maternal Effect Gene

2.1.1.2. Transplantation von Zytoplasma bewirkt Änderung der Achsen

2.1.2. Beispiele

2.1.2.1. anterior-posteriore Achse (Drosophila)

2.1.2.1.1. maternale Bicoid mRNA with am anterioren Pol des Eis verankert (via 5' UTR)

2.1.2.1.2. Translation und Entstehung eines Konzentrationsgradienten des Biocoid Proteins während der Kernteilungen im Syncitium

2.1.2.1.3. Zellkerne "sehen" unterschiedliche Konzentration von Bicoid je nach Position entlang der anterior-posterior Achse > unterschiedliche Aktivierung von Zielgenen > Umsetzung von materinaler Positionsinformation in zygotische Information

2.1.2.2. dorso-ventrale Achse (Drosophila)

2.1.2.2.1. Maternale Produkte Spätzle, Cactus, Toll, dorsal werden ist Ei abgelegt

2.1.2.2.2. Kernlokalisierungsgradient des Transkriptionsfaktor dorsal (NFkB Homolog) aufgrund der Signalkaskade TOLL Signalkaskade die den zytoplasmatischen Anker Cactus (ikB Homolog) von dorsal-ventral degradiert

2.1.2.2.3. Umsetzung in differentielle Genexpression entlang der dorso-ventralen Achse

2.1.2.2.4. Verfeinerung des Musters über extrazellulären Dpp - Short Gastrulation (Sog) Gradienten

2.1.2.3. dorso-ventral Achse (Amphibien)

2.1.2.3.1. Eipolarität durch maternale Determinanten vorgegeben animal-vegetal (A/P Achse)

2.1.2.3.2. dorso-ventrale Achse wird durch Spermieneintritt bestimmt > kortikale Rotation

3. Methoden

3.1. Experimentelle Embryologie

3.1.1. Transplantation von Geweben

3.1.2. Abtötung von Zellen

3.1.3. Markierung von Zellen und ihren Nachkommen

3.2. Genetik

3.2.1. Forward genetics: Funktion > Gen

3.2.2. Reverse genetics: Gen > Funktion

3.2.3. genetische Markierung von Zellen und ihren Nachkommen

3.2.4. Gezielte Änderung der Genexpression

4. Entwicklungmechanismen

4.1. Ebene Zelle

4.1.1. Teilung

4.1.2. Differenzierung

4.1.3. Interaktionen

4.1.4. Bewegung

4.1.4.1. Zellwanderung

4.1.4.2. Bewegung von Geweben durch Zellverformung

4.2. Molekulare Ebene

4.2.1. Lokalisierte Determinanten (Proteine, mRNA)

4.2.2. Differentielle Genexpression

4.2.2.1. Integration von Positionsinformation auf Enhancer Sequenzen

4.2.3. Zellkommunikation über direkte Zell-Zellkontakte

4.2.4. Zellkommunikation über Morphogen-Gradienten

5. Konzepte

5.1. Selektion morphologischer Veränderungen in mehrzelligen Organismen basiert auf Entwicklungsprozessen (Bsp. Hals der Giraffe > Entwicklung der Halswirbel)

5.2. Ohne Entwicklung keine Selektion > Robustheit von Entwicklungsprozessen (600 Mio Jahre R&D)

5.3. Entwicklungsprozesse und die daran beteiligten Gene sind konserviert

5.4. Entwicklung hat einen klaren zeitlichen Verlauf > Eizelle > Bastula > Gastrulation > ...

5.5. Entstandene molekulare Mechanismen werden immer wieder verwendet

5.6. Die Entwicklungsgeschichte einer Zelle bestimmt wie sie auf die immer gleichen Signale reagiert

6. Entwicklungsprozesse

6.1. Befruchtung

6.2. Achsenbildung

6.3. Blastula/Blastoderm Bildung

6.4. Gastrulation > Bildung der Keimblätter

6.5. Bildung des Nervensystems

6.6. Organbildung

6.7. Auswahl einzelner Zellen

6.8. Zelldifferenzierung

7. Vergleich Entwicklung

7.1. Determinanten in Eizelle

7.1.1. Drosophila (Invertraten)

7.1.1.1. Bicoid (mRNA) (a/p), Spätzle Protein (d/v), Toll, Cactus, Dorsal

7.1.1.1.1. Konzept: Signalwege werden während der Evolution für unterschiedliche Prozesse eingesetzt

7.1.1.1.2. Konzept: Maternaleffekt: Für Gene, deren Produkte (mRNA, Protein) während der Oogenese in die Oozyte abgelegt werden, entscheidet einzig der Genotyp der Mutter über den Phänotyp des Embryos

7.1.2. Amphibien

7.1.2.1. Animal-Vegetale Achse (a/p), Xnr1 und Vg1

7.1.3. Säuger

7.1.3.1. langsame, interuterinäre Entwicklung (4 Tage bis zum Blastocoelstadium)

7.1.3.2. Wenig maternale Determinanten

7.2. Entwicklung bis zum Blastoderm

7.2.1. Drosophila

7.2.1.1. Festlegung der anterior-posterioren (Segmentierungsmuster) und dorso-ventralen Achse (Bestimmung der Keimblätter)

7.2.1.1.1. DV Achse via Dpp (BMP4) -Sog (Chordin)

7.2.1.2. Entwicklung im Syncitium,

7.2.1.2.1. Transkriptionsfaktoren (Bicoid, Dorsal) bilden Morphgengradienten

7.2.2. Amphibien

7.2.2.1. Bestimmung der dorso-ventralen Achse durch Spermieneintritt und kortikale Rotation > dorsal gegenüber von Spermieneintritt

7.2.2.1.1. dorso-ventral etabliert durch Chordin (Sog) BMP4 (Dpp) Aktivitätsgradient

7.2.2.2. Festlegung der Keimblätter > nicht der Segmentierung

7.2.2.3. Entwicklung in Zellen

7.2.3. Konzept: Frühe Entwicklungsschritte unterscheiden sich, verwandte Prozesse in der Spezifizierung der dorso-ventralen Achse vor der Gastrulation

7.2.4. Säuger

7.2.4.1. dorso-ventrale Achse durch Trophektoderm-Inner Cell Mass Aufteilung

7.2.4.2. anterior-posteriore Achse bestimmt durch anterior primitives Endoderm

7.3. Gastrulation

7.3.1. Entstehung der Keimblätter und Grundlage für die 3-D Struktur des Embryos

7.3.1.1. Umsetzung von unterschiedlicher Genexpression in physikalische Kräfte

7.3.1.1.1. Abflachung von Zellen > (Ausbreitung auf ECM (Bsp Fibronectin))

7.3.1.1.2. Apikale Konstriktion durch kortikales F-Actin (und Myosin und Mirkotubuli)

7.3.1.1.3. Konvergente Extension durch Polarisierung der Zellen und der Ebene (planar cell polarity)

7.3.1.1.4. Zellwanderung und Substrat (ECM)

7.3.2. Konservierte biologische Prozesse

7.3.2.1. Achseninversion zwischen Invertebraten und Vertebraten

7.4. Bildung des Nervensystem

7.4.1. Drosophila

7.4.1.1. Spezifikation des neuronalen Ektoderms durch dorso-ventrale Achse (dorsal > Sog-DPP)

7.4.1.1.1. Auswahl einzelner Neuroblasten durch laterale Inhibition (Notch Delta Signaling) und Delamination ins innere des Embryos

7.4.2. Vertebraten

7.4.2.1. Induktion des neuronalen Ektoderms (Neuralplatte) durch Signale vom einwandernden dorsalen Mesoderm

7.4.2.1.1. Dorsalste mesodermale Struktur entwickelt sich zum Notochord (evolutionärer Vorläufer der Wirbelsäule) und induziert (via Headgehog signaling) Motorneuronen im ventralsten Teil des Neuralrohrs

7.5. Segmentierung

7.5.1. Invertebraten (Drosophila)

7.5.1.1. Auf Blastodermstadium durch Segmentierungsgene

7.5.2. Vertebraten

7.5.2.1. Nach Gastrulation

7.5.2.2. Segmentierung (Somiten) erfolgt von anterior > posterior

7.5.2.3. Segmentierungsclock: oszillierende Genexpression von Hairy im präsomitischen Mesoderm

7.5.3. Bestimmung der Segmentidentiät (in Vertrebraten und Invertebraten)

7.5.3.1. Hox Gene

7.5.3.1.1. Konservierte Genklasse kodiert für Transkriptionsfaktoren mit einer Homeodomäne als DNA-bindende Domäne (Homeobox bezeichnet den konservierten Teil der kodierenden DNA Sequenz, der in jedem Hox Gen für die Homeodomäne kodiert)

7.5.3.1.2. Spezifizieren die Identität der einzelnen Segmente entlang der anterior-posterioren Achse

7.5.3.1.3. Expression in räumlich begrenzten Bereichen in verschiedenen Geweben

7.5.3.1.4. Genanordnung auf Chromosom entspricht der Expression entlang der anterior-posterioren Achse > Kolinearität

7.5.3.1.5. Selektorgenfunktion

7.5.3.1.6. Regulation

7.5.3.1.7. Evolution

7.6. Gliedmassenentwicklung

7.6.1. Invertebraten (Drosophila)

7.6.1.1. Sepzifizierung über anterior-posteriore und dorso-ventrale Achsengene + Hox Gene

7.6.1.2. Entwicklung als einzellschichtiges Epithel (Imaginalscheibe)

7.6.1.3. Engrailed (Segmentpolaritätsgen) Expression in in Zellen im posterioren Kompartiment > mischen sich nicht mit A Zellen > Entstehung eines Signaling Centers an der anterior-posterioren Kompartimentsgrenze

7.6.1.3.1. En induziert Hedgehog (Segmentpolaritätsgen, kodiert für Signalprotein) welches in A Zellen Dpp Expression induziert

7.6.2. Vertebraten

7.6.2.1. Spezifizierung über Hox Gen Expression während Somitogenese

7.6.2.1.1. Expression von Tbx4, Tbx5 Selektorgenen, die die Gliedmassenidentität bestimmen

7.6.2.1.2. Musterung der Flügelknospe

7.6.3. Evolution

7.6.3.1. Konservierte Signalsysteme

7.6.3.1.1. Hedgehog (anterior-posterior)

7.6.3.1.2. WNT (dorso-ventrale Achse)

7.7. Determination von einzelnen Zellen

7.7.1. Die Koordinatensysteme (anterior-posterior, dorso-ventral, Hox etc) bestimmen Gruppen von Zellen mit dem gleichen Schicksal (Entwicklungspotential) aber nicht einzelne Zellen (Bsp. Borstenorgane)

7.7.1.1. Durch laterales Signaling via Delta Notch wird eine Zelle ausgewählt

7.7.1.2. Geringe stochastische Änderungen in der Konzentration von Ligand (Delta) und Rezeptor (Notch) werden durch Feedback Loops vertärkt > eindeutige Entscheidung

7.7.1.3. An sich zufällige Entscheidung kann durch zytoplamatische Protein (Numb) beeinflusst werden