1. Criterios Diagnósticos
1.1. Linfocitosis sanguínea = clave; según la International Workshop on CLL (IW-CLL) para el dx se requieren:
1.1.1. Recuento absoluto de linfocitos >5 000/ul de manera sostenida
1.1.2. Morfología típica, con menos de 10% de células de aspecto inmaduro
1.1.2.1. 15% de los px tienen más de 10%, pero menos de 55% de los linfocitos atípicos que se asemejan a prolinfocitos = variante de LLC intermedia entre LLC y leucemia prolinfocítica = LLC/PLL
1.1.3. Inmunofenotipo compatible y expresión de CD5, CD19, CD20 débil y CD23 en citometría de flujo
1.1.4. Infiltración de la médula ósea con más de 30% de linfocitos maduros = valoración del tipo de infiltración = pronóstico
1.2. Diagnóstico diferencial
1.2.1. Estudio de la morfología de las células anormales y su inmunofenotipo
1.2.1.1. Leucemia de c. pilosas, prolinfocítica; linfoma de c. zona del manto en fase leucémica, de c. T periféricas, de zona marginal, centrofolicular en fase leucémica, linfoplasmocitoides, de linfocitos grandes y granulares; Sx de Sézary
2. Resultados de Laboratorio
2.1. Necesario documentar linfocitosis monoclonal persistente mayor de 5 000/ul en BH
2.2. Al momento del dx el recuento de linfocitos casi siempre ya es mayor de 10 000/ul y en algunos casos supera los 100 000/ul
2.3. Puede encontrarse anemia normocítica y normocrómica (15-20%) como trombocitopenia
2.4. Ocasionalmente puede encontrarse hiperleucocitosis hasta de 800 000 células/ul que puede acompañarse de sx de hiperviscosidad
2.5. Hipogammaglobulinemia 20-60% = predispuestos a presentar infecciones diversas
2.6. Examen del aspirado de MO = infiltración por linfocitos de aspecto maduro, pequeños, de núcleo redondo y cormatina condensada
2.7. Determinación de microglobulina B2, estudio citogenético y citometría de flujo (búsqueda de proteína ZAP-70 y CD8)
3. Clasificación por etapas y pronóstico
3.1. Margen de supervivencia bastante amplio, desde menos de dos años para sintomáticos, con enfermedad avanzada relacionada con falla medular hasta una mayor de 10 años para enfermedad temprana, asintomática y no progresiva
3.2. Sistema de Rai modificado
3.2.1. Etapa de riesgo bajo
3.2.1.1. Linfocitosis en sangre y MO; supervivencia media de 10 años
3.2.2. Etapa de riesgo intermedio
3.2.2.1. Linfocitosis + linfadenopatía + con o sin esplenomegalia; supervivencia media de 7 años
3.2.3. Etapa de riesgo alto
3.2.3.1. Linfocitosis + anemia (Hb <11 g/100 ml o trombocitopenia menor de 100 000/ul; supervivencia media de 1 y medio a 4 años
3.3. Clasificación de Binet
3.3.1. Número de masas ganglionares afectadas, presencia de anemia y trombocitopenia. Las áreas nodales consideradas: cervicales, axilares e inguinales, además de bazo e hígado
3.3.1.1. Etapa A
3.3.1.1.1. Linfocitosis y <3 áreas ganglionares afectadas; supervivencia promedio de 7 años
3.3.1.2. Etapa B
3.3.1.2.1. Linfocitosis y afectación de >3 de las 5 áreas ganglionares; supervivencia promedio de 5 años
3.3.1.3. Etapa C
3.3.1.3.1. Linfocitosis y afectación de >3 de las 5 áreas ganglionares + anemia (Hb <10 g/100 ml) o trombocitopenia inferior a 100 000/ul; supervivencia promedio menor de 2 años
3.4. 35 diferentes marcadores pronósticos: clínicos, moleculares, citogenéticos, celulares, entre otros
3.4.1. Presencia o ausencia = toma de decisiones terapéuticas
3.4.1.1. Buen pronóstico
3.4.1.1.1. Etapa temprana, infiltración no difusa en MO, MO infiltrada con <80% de linfocitos, linfocitos en sangre periférica en un número menor de 50 000/ul, tiempo de duplicación del número de linfocitos en sangre periférica >12 meses, ausencia de alteraciones citogenéticas, presencia de mutación en la región variable de la cadena pesada de la Ig y ausencia de proteína ZAP-70 en la citometría de flujo
4. Criterios de respuesta
4.1. Grupo de trabajo del National Cancer Institute
4.1.1. Respuesta completa
4.1.1.1. Ausencia de linfadenopatía, hepatomegalia y esplenomegalia, BH normal con recuento de neutrófilos mayor de 1 500/ul, Hb mayor de 11 g/100 ml, plaquetas superiores a 100 000/ul y linfocitos menores de 4 000/ul
4.1.2. Remisión parcial
4.1.2.1. Presencia de linfadenopatía o 50% de reducción de la esplenomegalia o hepatomegalia, BH con neutrófilos superiores a 1 500/ul o incremento de 50% de la cantidad inicial, plaquetas mayores de 100 000/ul o incremento de 50% recuento inicial, Hb mayor de 11 g/100 ml no relacionada con transfusión, o aumento de 50% del valor original , 50% reducción de linfocitos en sangre periférica y MO con celularidad normal y linfocitos menores de 30%
4.1.3. Enfermedad estable
4.1.3.1. Etapa intermedia entre remisión parcial y enfermedad progresiva
4.1.4. Enfermedad progresiva
4.1.4.1. Al menos uno de los siguientes criterios: más de 50% de aumento del volumen de las adenopatías o aparición de nuevas afecciones, aparición de hepatomegalia o esplenomegalia o incremento de 50% de los casos en los que ya se encontraba presente, transformación a una estirpe histológica más agresiva como la leucemia prolinfocítica y aumento de más de 50% del recuento absoluto de linfocitos circulantes
5. Bibliografía
5.1. Lichtman, M. A. (2014). Williams. Manual de Hematología (8° ed.). McGraw Hill Education.
5.2. Jiménez, J. M. (2017). Pregrado de Hematología (4° ed.). Luzán 5.
5.3. Almaguer, D. G. (2012). Hematología. La sangre y sus enfermedades (3° ed.). McGraw Hill.
6. Etiología y Patogenia
6.1. Proliferación y acumulación de linfocitos de aspecto maduro en la MO, sangre, ganglios lnfáticos y bazo
6.1.1. Origen más probable: linfocito B de memoria
6.1.1.1. CD5, CD19, CD23
6.1.1.2. Niveles bajos de Igs superficie y CD20
6.1.2. Leucemia con mayor prevalencia debido a la relativamente larga sobrevida; rara antes de los 40 años y es predominante en el sexo masculino (2:1)
6.1.2.1. Edad media al momento del dx es de 70 a 74 años; caucásica > negra
6.2. Causa
6.2.1. Desconocida
6.2.1.1. Exposición con asbesto o tóxicos
6.2.1.2. Única leucemia que no se ha vinculado con la exposición a radiación y agentes alquilantes
6.3. Fisiopatología
6.3.1. C. malignas son estirpe B con grado de maduración intermedio entre pre-B y B maduros, con aspecto morfológico muy semejante al de c. maduras normales
6.3.1.1. <10% prolinfocitos
6.3.1.2. ~98% detenidas en las fases S0 o S1 + sobreexpresión proteínas antiapoptóticas (BCL2) = resistencia = sobrevida en circulación muy prolongada = acumulación grandes cantidades
6.4. Inmunofenotipo
6.4.1. Ausencia antígeno CD23 es rara
6.4.1.1. Se relaciona con mal pronóstico
6.4.2. Mutación región variable cadena pesa de Ig afectada (IgVH)
6.4.2.1. Ausencia mutación = presencia proteína Z en citometría de flujo = mal pronóstico + necesidad de iniciar tx a edad temprana
6.4.2.2. Sobreexpresión CD38 + expresión ZAP-70+ = mal pronóstico
6.5. Genética molecular
6.5.1. Alteraciones cromosómicas ~50% casos al hacer análisis citogenético
6.5.2. FISH o hibridación genómica comparativa = anormalidades ~80%
6.5.3. Anomalías cromosómicas más frecuentes
6.5.3.1. Aneuploidías y deleciones
6.5.3.1.1. Anormalidad aislada más común = deleción 13q14 (55%)
6.5.3.1.2. Deleción 11q (15%) = varones jóvenes, notoria infiltración ganglios linfáticos y curso clínico acelerado
6.5.3.1.3. Trisomía 12 (16%), aislada o junto con otras alteraciones estructurales (cromosoma 13 (20%) o 14 (16%))
6.5.3.1.4. Deleción 17q y mutación TP53
6.5.3.1.5. Protooncogén BCL 2 sobreexpresado
7. Características Clínicas
7.1. Más de la mitad = hallazgo fortuito en BH = leucocitosis con linfocitosis en asintomáticos
7.2. Manifestaciones = astenia, adenopatías y aumento de susceptibilidad a infecciones bacterianas (neumonías) o virales (herpes simple o zóster), no es rara la hemorragia subcutánea
7.3. Desde una exploración física hasta la presencia de linfadenopatía local o generalizada, como hepatomegalia y esplenomegalia (por infiltración progresiva de linfocitos)
7.4. Habitual = adenomegalia cervical --> progresión = adenopatía generalizada
7.5. 20-30% infiltración a órganos no linfoides = próstata, riñón y pleura
7.6. Complicaciones
7.6.1. Infecciones: fases avanzadas por alteraciones en la inmunidad; casi siempre bacterianas y de localización pulmonar. No son raras las oportunistas (Pneumocystis carinii, Legionella y Listeria)
7.6.2. Fenómenos autoinmunes: anemia hemolítica autoinmune con Coombs+ (15-30%)
7.6.3. Transformación de la enfermedad: transformación prolinfocítica (15%), evolución LLC indolente a linfoma agresivo de c. B grandes de alto grado (Sx de Richter, 3%)
7.6.4. Segundas neoplasias: 10%, carcinomas de piel, tubo digestivo y pulmón
8. Tratamiento
8.1. Es una de las pocas enfermedades hematológicas en las cuales no siempre es necesario iniciar tx al establecer el dx
8.1.1. Sin síntomas y sin marcadores de mal pronóstico = no requiere tratamiento y puede permanecer sólo bajo observación médica
8.2. Institución de tx citotóxico = presencia de datos clínicos atribuibles a la LLC, evidencia de progresión de la enfermedad o desarrollo de complicaciones
8.2.1. Falla medular = anemia, trombocitopenia, síntomas generales, presencia de una gran masa tumoral, progresión de una etapa indolente a una de riesgo alto, hemólisis autoinmune y trombocitopenia que no responde al tx con esteroides
8.3. LLC en etapas iniciales = Rai de riesgo bajo; Binet etapa A
8.3.1. Retrasar la progresión + prolongar supervivencia sin síntomas
8.3.1.1. Relaciona con aumento de la incidencia de neoplasias epiteliales, sin el beneficio de prolongar la supervivencia
8.4. Regímenes más efectivos
8.4.1. Fludarabina, sola o combinada con otro fármaco
8.4.1.1. Con ciclofosfamida y rituximab = aplicados c/mes durante un periodo de seis meses = tx inicial y/o esquema estándar
8.4.2. Cuando no puede darse fludarabina
8.4.2.1. Inicio con clorambucilo oral (alquilante más activo y mejor tolerado) solo o combinado con prednisona = diaria o intermitente = 6-8 mg (0.4-0.8 mg/kg/día) intermitente por cuatro días de cada mes
8.5. Tasa de remisión completa con quimioterapia estándar es menor de 10%
8.5.1. Objetivo terapéutico = buena respuesta clínica con alivio de los síntomas, corregir o mejorar las citopenias, regresar a una etapa de Rai o Binet anterior, y mejorar la hipogammaglobulinemia
8.6. Respuesta no deseada = otras opciones = alemtuzumab (anti-CD52), ofatumumab o flavopiridol (inductor apoptosis c. leucémicas) = esquemas combinados de éstos con fludarabina o sin ella
8.6.1. Otra opción = trasplante alogénico de c. hematopoyéticas
8.7. Análogos de los nucleótidos = 2-desoxicoformicina y 2-clorodesoxiadenosina
8.7.1. Incrementan tasa de respuesta y sobrevida libre de enfermedad, pero no de supervivencia
8.8. Radioterapia
8.8.1. Local con fines paliativos = esplenomegalia dolorosa, hiperesplenismo resistente a QT o aquellos px no elegibles para esplenectomía
8.9. Nuevos fármacos bajo estudio
8.9.1. Flavopiridol = inhibidor de la ciclina dependiente de cinasa = inducir apoptosis
8.9.2. Lenalidomida = inmunoregulador
8.9.3. Oblimersén = anti-BCL-2
8.9.4. Bendamustina