1. Doença de Alzheimer
1.1. 1- Acúmulo de placas senis 2- Formação de entrelaçados neurofibrilares 3- Perda de neurônios corticais (colinérgicos)
1.2. Tratamento
1.2.1. 1- Visam melhorar a transmissão colinérgica no SNC 2- Ou evitar as ações excitatórias dos receptores NMDA glutamato 3- São ações paliativas 4- Oferecem benefício modesto e de curta duração
1.2.1.1. Inibidores da Acetilcolinesterase
1.2.1.1.1. 1. Perda de neurônios colinérgicos /transmissão colinérgica no córtex → ↓ da memória 2. Inibição de acetilcolinesterase no SNC ↑ transmissão colinérgica 3. Donepezila, galantamina, rivastigmina 4. Galantamina – também aumenta a ação da ACh nos receptores nicotínicos 5. Rivastigmina – único fármaco aprovado para demência + doença de Parkinson. Formulação transdérmica. É hidrolisada pela AChE . 6. Efeitos Adversos: náuseas, diarreia, êmese, anorexia, tremores, bradicardia, cãibras
1.2.1.2. Antagonistas de receptores N-metil-D-aspartato
1.2.1.2.1. - Estimulação de receptores glutamato no SNC forma memórias - Ligação de glutamato ao receptor NMDA causa abertura do canal iônico que permite a entrada de Ca2+. Excesso de CA2+ pode lesar o neurônio -Memantina: bloqueia o NMDA e limita o influxo de Ca2+. Bem tolerada, poucos efeitos adversos dose-dependentes associada com inibidor de AchE: confusão, agitação.
2. Esclerose Múltipla
2.1. Doença desmielinizante do SNC, inflamatória, autoimune. Evolução variável , 1 ou 2 episódios neurológicos agudos, crônica, reincidente e progressiva , pode estender de 10 a 20 anos.
2.2. Tratamentos modificadores
2.2.1. 1. Fármacos para ↓ as taxas de recaídas ou prevenir ↑ das limitações 2. Modificam respostas imunes ao inibir processos inflamatórios mediados por leucócitos 3. Beta-interferona e beta-interferona 1b: Efeitos imunomoduladores ↓ a resposta inflamatória b. Efeitos adversos: depressão, reações locais, aumento das enzimas hepáticas, sintomas de gripe 4. Glatiâmer: Polipeptídeo sintético, chamariz no ataque das células T . Pode causar rubor, dor no peito, ansiedade, prurido 5. Fingolimode: Altera a migração dos linfócitos, bradicardia de primeira dose, Risco de infecção e edema macular 6. Teriflunomida: Inibidor da síntese de pirimidina , ↓ a concentração de linfócitos ativos no SNC, ↑ as enzimas hepáticas , não usar na gravidez 7. Dimetil fumarato: Altera a resposta celular ao estresse oxidativo, ↓Diminui a progressão da doença, Causa rubor e dor abdominal 8. Natalizumabe: Anticorpo monoclonal , indicado quando há falha no tratamento de 1ª linha 9. Mitoxantrona: Análogo antraciclina citotóxico que mata células T
2.3. Tratamento sintomático
2.3.1. Espasticidade, constipação, disfunção vesical e depressão 2. Dalfampridima – bloqueador dos canais de potássio – melhora a velocidade de ambulação
3. Esclerose Lateral Amiotrófica
3.1. 1. Degeneração progressiva dos neurônios motores 2- Inabilidade de iniciar ou controlar o movimento muscular 3- Riluzol – antagonista do receptor NMDA – inibe a liberação de glutamato e bloqueia os canais de sódio – retarda a necessidade de apoio ventilatório
4. Neurotransmissão no SNC
4.1. Diferenças entre os neurônios do SNC e SNA: - Circuitos do SNC são mais complexos e apresentam maior número de sinapses - SNC se comunica por neurotransmissores múltiplos, já o SNA usa dois neurotransmissores primários somente (acetilcolina e norepinefrina)
4.2. - No SNC canais iônicos estão acoplados a receptores - Fixação do neurotransmissor ao receptor de membrana pós-sináptico = abertura rápida e transitória de canais iônicos. - Íons específicos se movem conforme o gradiente de concentração = alteração do potencial pós-sináptico (despolarização ou hiperpolarização)
4.2.1. Vias Excitatórias
4.2.1.1. Estimulação de um neurônio excitatório = despolarização da membrana pós-sináptica.
4.2.1.1.1. Potenciais pós-sináticos excitatórios (PPSEs) são gerados por : 1) Estimulação de um neurônio excitatório = liberação de glutamato ou acetilcolina que se ligam aos receptores na membrana pós-sináptica = aumento transitório na permeabilidade dos íons Na+. 2) Influxo de Na+ = uma leve despolarização, ou PPSE = desloca o potencial pós-sináptico em direção ao limiar. 3) + Neurônios excitatórios estimulados = + neurotransmissor excitatório é liberado. Isso determina que o PPSE da célula pós-sináptica ultrapasse o valor limiar = potencial de ação tudo-ou-nada.
4.2.2. Vias Inibitórias
4.2.2.1. Estimulação de neurônios inibitórios = hiperpolarização da membrana pós-sináptica.
4.2.2.1.1. Potenciais pós-sinápticos inibitórios (PPSIs) são gerados por: 1) A estimulação de neurônios inibitórios = libera GABA ou glicina que se ligam a receptores na membrana pós-sináptica = Aumento transitório na permeabilidade de íons específicos (K+) (Cl–) 2) O influxo de Cl– ou o efluxo de K+ = uma leve hiperpolarização, ou PPSI = afasta o potencial pós-sináptico do seu limiar = diminui a geração de potenciais de ação.
4.2.3. C. Efeitos combinados de potenciais pós-sinápticos excitatórios e inibitórios
4.2.3.1. - A maioria dos neurônios no SNC recebe PPSE e PPSI. - Diferentes neurotransmissores podem atuar no mesmo neurônio, mas cada um se liga ao seu receptor específico. = soma das ações individuais dos vários neurotransmissores no neurônio. - Os neurotransmissores não estão uniformemente distribuídos no SNC, mas estão localizados em agrupamentos específicos de neurônios
5. Alunos : Amanda Cintra Pires, Ana Julia Carvalho, Anna Julia Borges Silva, Beatriz Curado Dasmasceno, Shara Ribeiro Nascimento, Willian Melo Junior
6. Doença de Parkinson
6.1. - Etiologia desconhecida, relacionada a destruição de neurônios dopaminérgicos na substância negra → ↓ inibição dos neurônios colinérgicos pela dopamina → ↑ ACh (superprodução ou hiperatividade) - Desequilíbrio entre os neurônios colinérgicos excitatórios e neurônios dopaminérgicos inibitórios → perda do controle do movimento muscular. Caráter progressivo, apresenta tremores, rigidez muscular, bradicinesia e anormalidades de postura e de marcha. -Predomínio em maiores de 65 anos, com incidência de 1 em 100 indivíduos.
6.2. - Parkinsonismo secundário : fármacos que bloqueiam receptores de dopamina no cérebro (como fenotiazínicos e haloperidol) podem produzir sintomas de parkinsonismo.
6.3. Tratamento é direcionado ao restabelecimento da dopamina nos gânglios basais e à antagonização do efeito excitatório dos neurônios colinérgicos. Trata temporariamente os sintomas
6.4. Fármacos usados
6.4.1. Selegilina (deprenila)
6.4.1.1. - Em dose baixa ou moderada inibe seletivamente a MAO tipo B (que metaboliza a dopamina) e não inibe a MAO tipo A (que metaboliza norepinefrina e serotonina), tendo baixo potencial de causar crises hipertensivas. Risco de hipertensão grave em doses altas por perda de seletividade. - ↑ níveis de dopamina no cérebro, potencializa a levodopa e reduz a dose necessária. - Biotransformada em anfetamina e metanfetamina. Pode causar insônia se administrado depois fim da tarde
6.4.2. Rasagilina
6.4.2.1. - Inibidor irreversível e seletivo da MAO cerebral tipo B. - Não é biotransformada em substância tipo anfetamina
6.4.3. ❖ Inibidores da catecol-O-metiltransferase
6.4.3.1. Ação:
6.4.3.1.1. Entacapona e tolcapona: Inibem a COMT seletiva e reversivelmente → ↓ Concentração de 3-Ometildopa no plasma, ↑ captação central de levodopa, ↑ dopamina no cérebro → ↓ sintomas de desvanecimento
6.4.3.1.2. Deve ser monitorada a função hepática dos pacientes que fazem uso de tolcapona
6.4.3.2. Farmacocinética:
6.4.3.2.1. Uso oral não é influenciada pela alimentação, se ligam a albumina. Tolcapona tem duração longa. A entacapona tem duração de ação mais curta e requer doses mais frequentes. Doses devem ser ajustadas em pacientes com cirrose de moderada a grave.
6.4.3.3. Efeitos Adversos em uso associado a Levedopa e Carbidopa
6.4.3.3.1. - diarreia - hipotensão postural - náusea - anorexia - discinesias - alucinações - distúrbios do sono
6.4.4. ❖ Agonistas de receptor de dopamina
6.4.4.1. - Ação + duradoura que a levodopa. Eficaz em pacientes que apresentam flutuações em respostas à levodopa. <risco de desenvolver discinesias e flutuações motoras. - Efeitos adversos graves que limitam a utilidade desses fármacos.
6.4.4.1.1. 1. Bromocriptina: - Similar à ação da levedopa. Pode piorar as condições mentais. Deve ser usada com cautela em pacientes com anamnese de infarto do miocárdio ou doença vascular periférica. Tem potencial de causar fibrose pulmonar e retroperitoneal. 2. Apomorfina, pramipexol, ropinirol e rotigotina: agonistas dopaminérgicos - Apomorfina é usada no manejo agudo da hipomotilidade na doença de Parkinson avançada. Aliviam a deficiência motora em pacientes que nunca usaram levodopa e também naqueles com doença avançada. - Efeitos adversos: náusea, alucinações, insônia, tonturas, constipação e hipotensão ortostática
6.4.5. Fármacos antimuscarínicos
6.4.5.1. - Benzotropina, triexifenidil, prociclidina, biperideno: são similares e menos eficazes que a levepoda - Bloqueio da transmissão colinérgica provoca efeitos similares ao aumento da transmissão dopaminérgica, - Causa alteração de humor, xerostomia,constipação, problemas visuais, Contraindicados em glaucoma, HPB e estenose pilórica
6.4.6. Levedopa
6.4.6.1. - É um precursor da dopamina, restabelece a neurotransmissão dopaminérgica. - É transportada ativamente para o SNC e transformando-se em dopamina. Com o tempo, o número de neurônios diminui, e poucas células são capazes de converter a levodopa exógena em dopamina. - Precisa ser administrada com a carbidopa, para reduzir efeitos adversos com a descarboxilação de dopamina na periferia, como náusea, êmese, arritmias cardíacas e hipotensão
6.4.6.1.1. USO TERAPÊUTICO
6.4.6.1.2. ABSORÇÃO E BIOTRANSFORMAÇÃO
6.4.6.1.3. EFEITOS ADVERSOS
6.4.6.1.4. INTERAÇÕES
6.4.7. Carbidopa
6.4.7.1. - É um inibidor da dopamina-descarboxilase, não atravessa a barreira hematencefálica. - Diminui a biotransformação da levodopa na periferia, aumentando a disponibilidade de levodopa no SNC, diminuindo em 4 a 5 vezes sua dose necessária e diminuindo a gravidade dos seus efeitos adversos.