1. Muerte celular
1.1. Cada hora mueren en nosotros miles de millones de células y nuestros tejidos no se reducen porque existe una regulación natural donde la muerte celular se equilibra con la división celular. El proceso en el que las células se autoeliminan de forma controlada, se denomina muerte celular programada.
1.2. La muerte celular "Programada" está presente en el desarrollo embrionario y en la homeostasis del tejido y son, por ejemplo, la apoptosis y necroptosis. La muerte celular "Regulada" es aquella que programada o no, puede ser inducida o inhibida por un mecanismo molecular específico a través de farmacología o intervenciones genéticas, por ejemplo, la NETosis. La muerte celular "Accidental" está desencadenada por condiciones físicas externas, como isquemia, ciclos de congelación-descongelación o altas concentraciones de pro-oxidantes, un ejemplo de este tipo de muerte son oncosis y necrosis.
2. MUERTE CELULAR PROGRAMADA
2.1. La muerte celular apoptótica, dependiente de caspasas como son la apoptosis extrínseca e intrínseca y la muerte celular no apoptótica, independiente de caspasas, como son la autofagia y necroptosis.
2.2. La muerte celular apoptótica funciona de forma individual y selectiva, se ejecuta a través de una serie muy estereotipada de eventos bioquímicos que garantizan una rápida eliminación no inflamatoria de las células.
2.2.1. La apoptosis se asocia a las caspasas, una familia de cisteín-proteasas que no sólo controlan la apoptosis, sino también la proliferación, la diferenciación, la forma celular y la migración celular.
2.3. La apoptosis extrínseca está realcionada con receptores de muerte en la membrana plasmática tales como: fosfatidilserina (PS-R), TNFR1, FAS (APO-1/CD95) y DR4,5.
2.3.1. En las células normales la fosfatidilserina con carga negativa sólo se localiza en la cara citosólica de la bicapa lipídica de la membrana plasmática
2.3.1.1. La fosfatidilserina, además de expresar señales en la superficie celular que estimulan la apoptosis también bloquea la inflamación en la célula fagocítica inhibiendo la producción de citoquinas, proteínas de señalización proinflamatoria
2.4. Las células también pueden producir proteínas bloqueantes intracelulares como FLIP que se parece a una procaspasa pero carece de dominio proteolítico; FLIP compite con las procaspasas 8 y 10 por los sitios de unión en el DISC y así inhibe la activación de estas procaspasas iniciadoras.
2.5. La apoptosis intrínseca se activa desde el interior de la célula en respuesta a una lesión u otras formas de estrés, como el daño en el DNA, la falta de oxígeno, de nutrientes o de señales de supervivencia. Esta vía apoptótica depende de la liberación en el citosol de proteínas mitocondriales que por lo general residen en el espacio intermembrana
2.5.1. Una proteína crucial que se libera de las mitocondrias es el citocromo c, un componente de la cadena de transporte de electrones mitocondrial y que puede utilizarse como otro marcador de apoptosis
2.5.2. La familia de proteínas Bcl2 controlan y regulan todo el proceso de apoptosis intrínseca por lo que es importante comprender su funcionamiento. Algunas proteínas Bcl2 son proapoptóticas y otras antiapoptóticas, se pueden unir entre sí en varias combinaciones y formar heterodímeros en los que las dos proteínas se inhiben mutuamente.
3. Receptores
3.1. La activación de Fas en la superficie de la célula por la unión del ligando Fas de la superficie de un linfocito citotóxico, los dominios de muerte de las colas citosólicas de los receptores de muerte Fas reclutan proteínas 11 adaptadoras las cuales a su vez reclutan procaspasas iniciadoras como son la procaspasa 8, 10 o ambas, formando el complejo de señalización inductor de muerte (DISC). Las caspasas iniciadoras una vez activadas en el DISC, activan las siguientes procaspasas ejecutoras de la cascada induciendo la apoptosis.
3.2. Los receptores de muerte son proteínas transmembrana que contienen un único dominio de unión al ligando extracelular y un dominio de muerte intracelular, son homotrímeros y pertenecen a la familia de receptores del factor de necrosis tumoral (TNFR). Los ligandos que activan los receptores de muerte también son homotrímeros.
3.3. El citocromo c cuando es liberado al citosol, desempeña una función totalmente diferente, se une a una proteína activadora de procaspasas denominada Apaf1 (factor activador de proteasas apoptoticas-1), provocando la oligomerización de Apaf-1 en una estructura heptamérica semejante a una rueda denominada apoptosoma
3.4. En el apoptosoma, las proteínas Apaf1 reclutan moléculas de procaspasa iniciadora (procaspasa-9), éstas se activan en caspasas-9 y proceden a activar a las siguientes procaspasas -3, -6, y -7 ejecutoras de la cadena induciendo a la apoptosis.
4. Necroptosis
4.1. Necroptosis es una forma de muerte celular programada, ya que está regulada genéticamente, sus principales características son similares a la necrosis, se caracteriza por la inflamación de las células, la disfunción de las mitocondrias, la permeabilización de la membrana plasmática, y la liberación del contenido citoplasmático al espacio extracelular provocando reacciones inflamatorias en el tejido circundante
4.1.1. Esta forma de muerte celular también se asocia con especies mitocondriales reactivas de oxígeno (ROS) y a diferencia de la apoptosis no implica la fragmentación del ADN
4.1.2. TNF activa TNFR1 quien induce la activación de la 19 proteína de interacción (RIP1) que es una quinasa de serina / treonina que integra la respuesta inflamatoria y necroptótica RIP3 se activa tras la fosforilación por la quinasa serina / treonina RIP1
5. Autofagia
5.1. El proceso de vacuolización para el transporte del material intracelular a los lisosomas para su degradación. Significa "auto-alimentación"; su función es principalmente reguladora de la homeostasis intracelular, pues los materiales citoplásmicos (proteínas de larga duración y orgánulos dañados) son degradados en los lisosomas y se reciclan para producir 22 nuevos bloques de construcción y para mantener el metabolismo energético
5.1.1. La autofagia ha sido clasificada como una forma de muerte celular programada asociada con la acumulación masiva de autofagosomas en el citoplasma, la cual frecuentemente, pero no siempre parece ir acompañada de un aumento de flujo aufágico; la autofagia masiva desencadena una muerte parecida a la necrosis e independiente de caspasas