1. สมัยธนบุรี
1.1. สมเด็จพระเจ้ากรุงธนบุรีแต่งตั้งเจ้าพระยายมราช(กรมพระราชวังบวรมหาสุรสิงหนาท)เป็นเจ้าพระยาสุรสีห์พิษณุวาธิราชสำเร็จราชการเมืองพิษณุโลก
1.2. กองทัพพม่าพยายามเข้าตีไทยหลายครั้ง แต่เจ้าพระยาจักรีและเจ้าพระยาสุรสีห์ได้ช่วยป้องกันเมืองไว้ได้
1.3. จนกระทั่งแม่ทัพพม่าวางแผนและพยายามจะตีกรุงธนบุรีได้สำเร็จ ในที่สุดพระเจ้ากรุงธนบุรีมีพระราชดำริเห็นว่า ไทยเสียเปรียบเพราะมีกำลังทหารน้อยกว่าจึงกลับไปตั้งมั่นรับทัพพม่าที่กรุงธนบุรี
1.4. พม่าสามารถเข้าตีเมืองพิษณุโลกได้แต่กลับไม่พบผู้ใดเพราะ พระเจ้ากรุงธนได้อพยพประชาชนไพร่พลไปที่เมืองเพชรบูรณ์ แม่ทัพพม่าจึงสั่งเผาทำลายบ้านเมืองจนหมดสิ้น คงเหลือแค่วัดพระศรีรัตนมหาธาตุ
2. สมัยอยุธยา
2.1. สมเด็จพระบรมไตรโลกนาถสร้างเมืองขึ้นมาใหม่ บริเวณเมืองสองแควและเมืองชัยนาท ขนานนามว่า เมืองพระพิษณุโลกสองแคว โดยทรงหมายมั่นให้เป็นราชธานีฝ่ายเหนือคู่กับกรุงเทพทวารวดีศรีอยุธยา
2.2. เป็นราชธานีในรัชสมัยสมเด็จพระบนมไตรโลกนาถ ตั้งแต่พ.ศ. 2006-2031 รวม 25ปี
2.3. ด้านเศรษฐกิจ
2.3.1. เป็นเส้นทางสินค้าของป่า ผลผลิตทางเกษตร รวมทั้งเครื่องถ้วย
2.3.2. ที่ผลิตถ้วยคุณภาพดี คือ วัดปาตะขาวหาย
2.3.3. เป็นแหล่งอุตสาหกรรมขนาดใหญ่ในสมัยสมเด็จพระบรมไตรโลกนาถ
2.4. ด้านศาสนา
2.4.1. วัดใหญ่ วัดจุฬามณี วัดอรัญญิก วัดนางพญา วัดราชบูรณะ วัดสระแก้วปทุมทอง วัดวังหิน ล้วนเป็นศิลปะวัฒนธรรมสมัยอยุธยา
2.4.2. ปัจจุบันพระพุทธชินสีห์ และ พระศรีศาสดา ประดิษฐานที่กรุงเทพ
2.4.3. สมเด็จพระบรมไตรโลกนาถทรงผนวชที่วัดจุฬามณี
2.4.4. ในสมัยพระนารายณ์ได้ทรงสร้างรอยพระพุทธบาทจำลองเมื่อ พ.ศ. 2222 และประดิษฐานที่วัดจุฬามณี
2.4.5. วัดสุดสวาทดิ์เป็นวัดที่กษัตริย์ผู้ปกครองเมืองพิษณุโลกสร้างให้กับมเหสีที่รักมากที่สุด
2.4.6. วัดวังหินสำคัญด้านการทหารในสมัยพระนเรศวร
2.4.7. สมเด็จพระบรมไตรโลกนาถผนวชเป็นเวลา 8 เดือน 15 วัน
2.4.8. ในปีพ.ศ.2005 ทรงบูรณะวัดพระศรีรัตนมหาธาตุ และให้มีการสมโภชถึง 15 วัน พร้อมกันนั้นได้โปรดให้นักปราชญ์ราชบัณฑิตแต่งมหาชาติคำหลวงจบ 13 กัณฑ์