1. Processo que leva bastante tempo, pois é composto de várias etapas, que precisam seguir critérios rígidos de fiscalização.
2. PROCEDIMENTOS
2.1. Descoberta de novos compostos-protótipo
2.1.1. Podem ser usados vários tipos de seres vivos
2.1.1.1. Bactérias
2.1.1.2. Fungos
2.1.1.3. Organismos marinhos
2.1.1.4. Insetos
2.1.2. Pode se estudar modificações moleculares de compostos já existentes
2.1.3. Avalia-se a farmacodinâmica e a farmacocinética associada ao composto-protótipo
2.1.4. Escolha do alvo que originará o fármaco com uso de estratégias (Cada uma, adequada ao tipo de alvo) = ABORDAGEM FISIOLÓGICA
2.1.4.1. Organização de bases de dados
2.1.4.2. Aplicação de filtros moleculares
2.1.4.3. Emprego de triagens biológicas automatizadas em alta escala
2.1.4.4. Triagem virtual
2.1.5. Junto da descoberta do composto, faz-se a escolha do alvo terapêutico e a criação DESENHO ESTRUTURAL de ação do protótipo no alvo, pelo estudo de fatores
2.1.5.1. Localização do alvo
2.1.5.1.1. Membrânico
2.1.5.1.2. Intramembrânico
2.1.5.1.3. Intracelular
2.1.5.2. Que intervenção pretende-se usar quanto aos biorreceptores
2.1.5.2.1. Antagonista
2.1.5.2.2. Agonista
2.1.5.2.3. Inibição enzimática
2.1.6. Quando conhecido o biorreceptor, faz-se ensaios in vitro para analisar o seu padrão de ligação a outros compostos
2.1.6.1. Seguem-se ensaios in vitro para formação do ligante do biorreceptor
2.1.6.1.1. Se obtido com sucesso, sucedem-se ensaios in vivo para estudo do conceito terapêutico, identificação das propriedades farmacocinéticas do ligante, além da origem da eleição do alvo
2.1.7. Se não conhecido, faz-se estudo de sua estrutura, para achar compostos de estrutura análogas, e, assim, descobrir uma forma de atuação no alvo eleito. Aí, varias formas de planejamento podem ser usadas, de acordo com o estudo molecular a ser realizado.
2.1.7.1. Bioisosterismo
2.1.7.1.1. Troca de fragmentos moleculares. Na fase de estudo da farmacocinetica/dinamica, melhora-se a especificidade da técnica, por conseguinte, a acurácia.
2.1.7.2. Simplificação molecular
2.1.7.2.1. Eliminação de centros estereogênicos
2.1.7.3. Hibridação molecular
2.2. Otimização do composto-protótipo
2.2.1. Estudo da estrutura do composto já selecionado, com objetivo de otimizar sua estrutura para a ação desejada no alvo terapêutico.
2.3. Triagem dos compostos-protótipo
2.3.1. Estudos em animais para determinar atividade e seletividade do composto
2.3.1.1. Nível molecular
2.3.1.2. Nível celular
2.3.1.3. Nível organico
2.3.1.4. Nível do animal integral
2.3.2. O objetivo farmacológico dita o numero de testes a serem realizados e sua duração
2.3.3. Propicia a descoberta de efeitos tóxicos inesperados ou ação terapêutica não prevista
3. Estudos pré-clínicos
3.1. Avaliação dos riscos potencias, antes e durante os testes clinicos
3.1.1. Avaliação farmacológica por estudos in vitro e animais in vivo
3.1.1.1. Descoberta da maioria ou de todas as propriedades do composto
3.1.1.2. Maior conhecimento possível acerca dos efeitos adversos do composto
3.1.1.2.1. Teste de toxicidade a curto e longo prazos
3.1.1.2.2. Efeitos na fertilidade/reprodução
3.1.1.2.3. Teratogenicidade
3.1.1.2.4. Mutagenicidade
3.1.1.2.5. Carcinogenicidade
3.1.2. Farmacocinética
3.1.2.1. Relação dose-resposta
3.2. Duração equivalente ao do uso terapêutico
3.3. Avaliação da estabilidade, possibilidade de produção em larga escala e estudos da formulação do composto, que são correlatos com pesquisas para venda.
3.4. Estudos analíticos de sangue e de urina dos indivíduos expostos às doses
4. Estudos Clínicos
4.1. Realizado em pacientes ou voluntários sadios
4.1.1. Fase I
4.1.1.1. Tolerância em seres humanos
4.1.1.2. Posologia segura
4.1.1.3. 3 - 80 indivíduos, monitorados 24h
4.1.1.4. Pacientes gravemente enfermos e epléticos podem fazer parte do estudo em casos específicos
4.1.2. Fase II
4.1.2.1. Eficiência terapêutica
4.1.2.2. Intervalo de dose cinética
4.1.2.3. Metabolismo
4.1.2.4. IIa - população controle para ter padrão de comparação da segurança e eficácia | IIb - avaliação dos mesmos parâmetros em pacientes com a doença a ser tratada, diagnosticada ou prevenida
4.1.2.5. 100 - 300 indivíduos
4.1.3. Fase III
4.1.3.1. Eficácia
4.1.3.2. Segurança
4.1.3.3. Estudo da flexibilidade da dosagem
4.1.3.4. Grande numero de amostra
4.1.3.5. População equivalente à que receberá o fármaco pronto, com uso de grupo controle que recebe placebo
4.1.3.6. exemplo: 10 a 20 mil individuos
4.1.4. Fase IV
4.1.4.1. Mesmo objetivo da fase III
4.1.4.2. Farmacovigilância = continuação do estudo do fármaco mesmo após sua comercialização
4.1.4.2.1. Avaliação da eficácia pela farmacoepidemiologia
4.1.4.3. Responsabilidade do órgão regulador
4.1.4.4. Críticas
4.1.4.4.1. efeitos adversos na população
4.1.4.4.2. interações medicamentosas
4.1.4.4.3. condições clínicas pré-existentes
4.2. Multicêntricos - maior população, sujeito a mais critérios de regimentação, por isso o desenvolvimento do fármaco deve ser mais criterioso, além de ter um amplo espectro de experimentação, proporciona menores riscos.
5. História
5.1. Medicina baseada em recursos advindos da natureza (plantas, animais e minerais
5.2. Medicina alopática (trata a causa com um agente contrário
5.2.1. Uso dos princípios ativos
5.2.2. Descoberta de vários princípios ativos, que promoveu o desenvolvimento de novos compostos a partir deles
5.2.3. Cafeína, codeína, papaverina, salicina
6. Regulamentação
6.1. Código de Nuremberg
6.1.1. Regulamentação das fases que deveriam ser seguidas para a criação de novos fármacos. Era um modelo do que seria o atual molde seguido.
6.1.2. Levou à complexidade cada vez maior dos métodos de desenvolvimento de novos fármacos
6.2. Food and Drug act
6.3. Agência Europeia de Medicamentos (EMEA)
6.4. ANVISA
6.4.1. Controle sanitário
6.4.1.1. Produção e comercialização
6.4.2. Vigilância sanitária
6.5. PESQUISA COM SERES HUMANOS
6.5.1. Good Clinical Practice
6.5.2. Comissão Nacional de Ética em Pesquisa
6.5.2.1. * Princípios bioéticos
6.6. Conselho Nacional de Saúde
6.6.1. Os estudos devem ser planejados de maneira a obter o máximo de informações, utilizando-se o menor número possível de animais
6.6.2. Todos os animais utilizados devem ser criados em biotérios que assegurem boa qualidade
6.6.3. Os estudos pré-clínicos devem ser realizados em três espécies de mamíferos, sendo pelo menos uma não roedor
6.6.4. Os animais devem pertencer a linhagens bem definidas, evitando-se cepas com características genéticas especiais
6.6.5. Deve-se utilizar igual número de machos e fêmeas
6.6.6. Para os estudos agudos deve-se utilizar pelo menos duas vias de administração
6.6.7. A investigação toxicológica pré-clínica de um medicamento deve incluir estudos de toxicidade aguda, toxicidade de doses repetidas, toxicidade subcrônica e toxicidade crônica.
6.6.7.1. Aguda - 24 horas
6.6.7.2. Dose repetida - maior dose para ter o menor intervalo de tempo, em numero de 3, contabilizando no máximo 14 dias
6.6.7.3. Subcrônica - 30 dias
6.6.7.4. Crônica - 90 dias
7. Aspectos éticos
7.1. Autonomia
7.2. Não-maleficência
7.3. Beneficência
7.4. Justiça
7.4.1. Equidade
7.4.2. Merecimento
7.4.3. Prerrogativa