1. Correlación entre genotipo y fenotipo.
1.1. Los trastornos genéticos generalmente son heterogéneos, tienen fenotipos similares pero Diferentes genotipos, la relación fenotipo y genotipo en enfermedades no es de carácter simple.
1.1.1. Heterogeneidad de locus: Mutaciones en loci diferentes
1.1.1.1. Se explica mediante la retinitis pigmentosa puede manifestarse como autosómica dominante, autosómica recesiva o ligada al cromosoma X, y se ha identificado que hay al menos 43 loci relacionados con formas ligadas al cromosoma X, 14 formas autosómicas dominantes y 24 formas autosómicas recesivas, además de aproximadamente 70 enfermedades genéticas relacionadas cuando la retinitis pigmentosa se presenta.
1.1.1.2. Generalmente, algunas enfermedades se deben a la acción conjunto de varios genes en loci distintos.
1.1.2. Heterogeneidad alélica: mutaciones diferentes en el mismo locus.
1.1.2.1. Causa importante de la variación clínica. Muchos loci poseen más de un alelo mutante, un locus dado puede haber varias mutaciones o mutaciones múltiples.
1.1.2.1.1. Los diferentes alelos mutantes en una locus pueden dar un fenotipo similar pero con espectro de gravedad, presentando síntomas en común, pero hay afectados no presentan algunos síntomas
1.1.2.1.2. La gente que tiene trastorno autosómicos recesivos, son heterocigotos compuestos, no homo, las diferentes combinaciones de alelos dan consecuencias ligeramente distintas, porque son dos alelos del mismo gen con mutaciones diferentes
1.1.2.2. Características: Dan trastornos clínicamente indistinguibles
1.1.2.3. Ejemplos: Fibrosis quística
1.1.2.3.1. Más de 1400 mutaciones con el regulador de conductancia transmembrana
1.1.3. Heterogeneidad clínica o fenotípica: los fenotipos bien definidos heredados en diferentes familias puede ser a alelos Mutantes diferentes del mismo gen.
1.1.3.1. Las mutaciones diferentes en un mismo gen pueden tener efectos fenotípicos distintos
1.1.3.2. Ejemplos
1.1.3.2.1. El gen RET que puede causar tanto la enfermedad de Hirschsprung como la neoplasia endocrina múltiple, o el gen LMNA asociado a múltiples trastornos, incluyendo distrofia muscular de Emery-Dreifuss, miocardiopatía dilatada, neuropatía periférica de Charcot-Marie-Tooth, lipodistrofia y síndrome de envejecimiento prematuro de Hutchinson-Gifford.
2. Tipos de herencia
2.1. Herencia ligada al cromosoma X
2.1.1. Caracteristicas
2.1.1.1. Los individuos de sexo masculino son los más afectados debido a que son hemicigóticos
2.1.1.2. Inactivación del cromosoma X
2.1.1.2.1. Esto sucede en las células somáticas de las mujeres, se inactiva un cromosoma x
2.1.1.3. El padre no transmite a hijos hombres.
2.1.1.4. El padre transmite al 100% de mujeres hijas cuando es dominante la mutación.
2.1.1.5. La madre le hereda la mutación al 50% de sus hijos e hijas.
2.1.2. Tipos de herencia
2.1.2.1. Dominante
2.1.2.1.1. Características
2.1.2.1.2. Trastornos dominantes ligados a X con letalidad masculina
2.1.2.2. Recesiva
2.1.2.2.1. Generalmente la manifiestan los Hombres, debido a que solo tiene que heredar el X y en femenino solo tiene que ser homocigotos.
2.1.2.2.2. Características
2.1.2.2.3. La hemofilia A: disminución de la coagulación normal debido a la deficiencia del factor VIII,
2.1.2.3. Como tal no existe esta clasificación, solo se refiere al grado de penetrancia de la mutación en el cromosoma X, dominante, penetrancia elevada, recesiva, penetrancia nula en heterocigotos
2.2. Herencia ligada al cromosoma Y (Herencia holándrica)
2.2.1. Si un gen localizado en la región seudoautosómica del Y (que comparten el cromosoma X y el Y) presenta una mutación, puede heredarse de una manera que aparezca como ligada al X en algunos miembros de la familia y ligada al Y en otros, dependiendo de los eventos de entrecruzamiento de la región. Un ejemplo es la pérdida de una copia del gen SHOX, que es causa de talla baja en las pacientes con síndrome de Turner, pero que en presencia de ambos sexocromosomas puede mutar o perderse en pacientes que expresan talla baja y anomalías esqueléticas sutiles.
2.3. Herencia autosómica recesiva (AR)
2.3.1. Caracteristicas
2.3.1.1. Solo afectan a los homocigotos y a heterocigotos compuestos, porque presentan dos alelos mutantes, Ya que la enfermedad no puede aparecer con un alelo normal
2.3.1.2. Cuando aparece más de un miembro del grupo familiar afectado, solo se observa en los hermanos del afectado
2.3.1.3. Ambos sexos puede presentar la afectación con probabilidad similar.
2.3.1.3.1. Excepción: el fenotipo puede estar influido por el sexo, diferente gravedad y frecuencia
2.3.1.4. Los padres del afectado son portadores del alelo mutante( heterocigotos)
2.3.1.4.1. Frecuencia génica y frecuencia de portador
2.3.1.4.2. Consaguinidad
2.3.1.5. Puede haber trastornos recesivos infrecuentes en grupos genéticamente aislados.
2.3.1.5.1. Un grupo presenta frecuencia en genes infrecuentes que el la población general (grupos de aislamiento genético), debido a una separación determinada con las comunidades vecinas
2.3.1.5.2. Estas poblaciones no son consanguíneas, las posibilidades de emparejamientos con otro portador de un trastorno recesivo concreto pueden ser tan elevadas como las que se observan entre primos hermanos.
2.3.1.5.3. Ejemplo: enfermedad de Tay-Sachs
2.3.1.6. Mutaciones nuevas en enfermedades AR
2.3.1.6.1. Un individuo puede presentar alelos mutantes para AR, debido a que su progenitor no portador presento una mutación de novo en el gameto.
2.3.1.7. Afecta a genes que codifican enzimas
2.3.2. Árbol típico
2.4. Herencia autosómica dominante (AD)
2.4.1. Caracteristicas
2.4.1.1. La enfermedad tiene una incidencia elevada, a pesar de que son Individualmente muy poco frecuentes
2.4.1.2. El afectado puede recibir una mutación nueva
2.4.1.2.1. Herencia de una mutación nueva y espontánea en un gameto heredado a partir de un progenitor que no es heterocigoto
2.4.1.2.2. Trastorno genéticamente letal: generalmente se debe porque los pacientes presentan una mutación nueva, 0 capacidades reproductivas
2.4.1.2.3. Generalmente, trastornos AD pueden tener capacidad reproductiva si la mutación fue Heredada y no esporádica.
2.4.1.3. los homocigotos D/D son muy infrecuentes y a que generalmente están demasiado afectados como para reproducirse
2.4.1.3.1. Huntington es el trastorno del que se suele decir con mayor frecuencia que es dominante puro debido a que generalmente la enfermedad muestra unas características y una sintomatología de intensidad similares en los heterocigotos y los homocigotos, parece presentar en los homocigotos una cierta evolución cronológica
2.4.1.3.2. Herencia dominante incompleta
2.4.1.4. No hay distinción de sexo.
2.4.1.5. Manifestaciones variables.
2.4.1.6. Afecta a genes estructurales
2.4.2. Árbol típico
2.4.3. **Fenotipo**
2.4.3.1. El fenotipo aparece generalmente en todas las generaciones y uno de los progenitores de cada uno de los individuos afectados también presenta afectación.
2.4.3.1.1. Problema en el árbol familiar.
2.4.3.1.2. Se tiene el rasgo solo con un alelo mutante.
2.4.3.1.3. No hay portadores, solo afectados
2.4.3.1.4. El riesgo y la gravedad dependen si están afectados uno o los dos progenitores y de que el rasgo transmitido sea dominante puro o dominante Incompleto.
2.4.3.2. Fenotipo con limitación sexual
2.4.3.2.1. Se puede transmitir de forma autosómica, pero solo se expresa en uno de los dos sexos
2.4.3.2.2. Realmente no se sabe si la incapacidad reproductiva está relaciona a un autosoma o cromosoma X
3. Factores que influyen en el patrón del árbol genealógico.
3.1. Penetrancia y expresividad
3.1.1. Existe variabilidad fenotípica, esta expresión se puede modificar por efectos de envejecimiento, otros loci y factor ambiental, dificulta el diagnóstico e interpretación del árbol genealógico.
3.1.1.1. Penetrancia
3.1.1.1.1. Probabilidad de que un gen presente cualquier nivel de expresión fenotípica.
3.1.1.1.2. Penetrancia incompleta: no todos con el mismo genotipo mutado presentan el fenotipo.
3.1.1.2. Expresividad
3.1.1.2.1. Gravedad de la expresión Genotípica, difiere la gravedad de la enfermedad en las personas con el mismo genotipo.
3.1.1.2.2. Expresividad variable: tiene el mismo genotipo, pero tienen fenotipos distintos
3.1.1.3. Ejemplos
3.1.1.3.1. Ejemplo: Neurofibromatosis tipo 1, malformación autosómica dominante.
3.1.1.3.2. Ejemplo: deformidad en mano hendida, malformación autosómica dominante
3.2. Edad de inicio
3.2.1. Los trastornos genéticos pueden Aparecer en cualquier época de la vida de un individuo, Algunos pueden ser letales antes del nacimiento, mientras que otros pueden interferir con el desarrollo fetal normal y pueden ser diagnosticados antes de que tenga lugar el nacimiento, se dificulta la determinación del patrón dependiendo de la edad.
3.2.1.1. Trastorno genético: está determinado por los genes
3.2.1.2. Trastorno congénito: es simplemente, aquel que se detecta en el momento del nacimiento y que puede tener o no una causa genética.
3.3. Otros factores
3.3.1. Los árboles genealógicos individuales se les dificulta su interpretación por penetrancia reducida, expresividad variable, presencia de otros genes y factores ambientales.
4. Caracteristicas
4.1. Los trastornos monogenicos dependen de los siguientes factores
4.1.1. Fenotipo dominante: Se expresa cunado un cromosoma es portador del alelo mutante y el otro tiene un alelo normal.
4.1.1.1. Fenotipo siempre se va a expresar sea un aleo o dos mutados, se expresa en homo, hetero y hemicigotos
4.1.1.2. Codominancia: se expresan dos alelos diferentes en un mismo locus, ambos alelos se expresan de forma independiente.
4.1.1.3. Dominancia incompleta: se expresa la combinación de dos alelos diferentes en un locus
4.1.2. Fenotipo recesivo: se expresa cuando ambos cromosomas tienen el alelo mutante en un locus
4.1.2.1. Fenotipo expresado en homocigotos y hemicigotos, no heterocigotos
4.1.2.2. Mayormente, son mutaciones con perdida de función, los heteros pueden compensar esta función con el alelo normal, lo homo son los que expresan fenotípicamente.
4.1.3. Localización cromosómica: el locus de un gen puede ser autosómica (1 a 22) o sexual (23)
4.1.3.1. Herencia autosómica y ligada al cromosoma X
4.1.3.1.1. Se influye en las manifestaciones clínicas cuando un gen es mutado esta en autosomas o cromosomas sexuales.
4.1.3.1.2. Trastorno autosómicos afectan por igual a hombre y mujer
4.1.3.1.3. Trastornos ligados al x, hombres hemicigóticos y mujeres homocigotos y heterocigotos.
4.1.3.1.4. Solo se expresan alelos de un cromosoma en mujeres.
4.2. Pleoitropico: un gen contribuye a varios caracteres.
5. Diagrama de pedigrí (Árbol genealógico)
5.1. Símbolos utilizados
5.2. Diagrama
6. Patologías
6.1. AD
6.1.1. Acondroplasia
6.1.2. La enfermedad de Huntington
6.1.2.1. Etiología
6.1.2.1.1. Causado por mutaciones en el gen HD
6.1.2.2. Patogenia
6.1.2.2.1. El producto del gen HD, la huntingtina, resulta en una versión demasiado grande de la proteína huntingtina que se quiebra en varios pedazos que se acumulan y son tóxicos para las neuronas, suelen deberse a la expansión de una secuencia de repeticiones CAG, que codifica la poliglutamina, en el exón 1. Los alelos HD normales tienen entre 10 y 26 repeticiones CAG, mientras que los alelos mutantes tienen más de 36 repeticiones.
6.1.2.3. Fenotipo
6.1.2.3.1. La edad del paciente al inicio de la enfermedad es inversamente proporcional al número de repeticiones CAG del gen HD. Los pacientes en que la enfermedad se inicia a una edad adulta suelen tener entre 40 y 55 repeticiones,
6.1.2.3.2. Se caracteriza por anomalías motoras, cognitivas y psiquiátricas progresivas.
6.1.2.4. Herencia
6.1.2.4.1. Cada hijo de un progenitor con enfermedad de Huntington tiene un 50% de riesgo de heredar un alelo HD mutante
6.1.3. Neurofibromatosis 1 y 2
6.1.3.1. Neurofibromatosis tipo 1, malformación autosómica dominante.
6.1.3.1.1. Trastorno con fenotipo pleiotrópico. A pesar de que los heterocigotos adultos muestran casi siempre algún signo de la enfermedad (penetrancia 100% en los adultos), en los niños se va desarrollando gradualmente, la mitad de recién nacidos presentan síntomas significativos, la penetrancia depende de la edad. algunos presentan solamente máculas café con leche, pecas en la piel axilar y nódulos de Lisch, mientras que otros pueden presentar tumores benignos (expresividad variable)
6.1.3.1.2. El Gen NF1, presenta muchas Mutaciones que parecen dar lugar a la perdida de función del producto del gen, la mitad de Pacientes con NF1 sufre la enfermedad por una mutación nueva
6.1.4. Esclerosis tuberosa
6.1.5. Síndrome de Marfan
6.1.6. Hipercolesterolemia familiar
6.1.7. Deformidad en mano hendida, malformación autosómica dominante
6.1.7.1. Se origina en la época de Formación de manos y pies, muestra heterogeneidad de locus, tiene falta de penetrancia en árboles genealógicos, salta en generaciones, puede que personas con la mano normal porten este defecto.
6.1.7.2. La deformidad la sufre el 70% de personas portadoras del gen.
6.1.8. Osteogénesis Imperfecta
6.1.8.1. Etiologia
6.1.8.1.1. Se debe a mutaciones autosómicas dominantes en los genes del colágeno tipo 1, COL1A1 and COL1A2.
6.1.8.2. Patogenia
6.1.8.2.1. Las mutaciones en uno u otro de estos genes hacen que el cuerpo produzca colágeno con una formación anormal o en muy poca cantidad.
6.1.8.3. Herencia
6.1.8.3.1. Cuando una persona afectada de OI tiene hijos, cada niño(a) tiene una probabilidad del 50% (1 en 2) de heredar el gen mutado.
6.1.8.4. Fenotipo
6.1.8.4.1. Confiere una mayor fragilidad ósea y riesgo de fracturas
6.1.8.4.2. Deformidades óseas progresivas y talla baja, hasta formas muy graves con fracturas intraútero y muerte en el periodo perinatal
6.1.8.4.3. Escleras azules o grises, pérdida de audición, hiperlaxitud articular
6.2. AR
6.2.1. Enfermedad de Tay-Sachs
6.2.1.1. Trastorno neurológico degenerativo, Ceguera y retraso mental. Frecuente en población de judíos asquenazíes, no consanguíneo. Posible consanguinidad en algunos casos con alelos infrecuentes en un grupo poblacional
6.2.2. Fibrosis quística
6.2.2.1. Fenotipo
6.2.2.1.1. Se caracteriza por alteraciones pulmonares y pancreáticas de tal magnitud que los pacientes suelen fallecer en la infancia.
6.2.2.2. Etiologia
6.2.2.2.1. Causado por mutaciones en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR)
6.2.2.3. Patogenia
6.2.2.3.1. La CFTR mantiene la hidratación de las secreciones en los conductos y las vías aéreas mediante el transporte de cloro y la inhibición de la captación de sodio
6.2.2.3.2. La disfunción del CFTR puede afectar negativamente a estos órganos que secretan moco, lo que resulta en problemas de hidratación y viscosidad en las secreciones. Las secreciones pulmonares son deshidratadas y viscosas, lo que interfiere con la limpieza natural de las vías respiratorias y favorece el crecimiento de organismos patógenos.
6.2.2.4. Herencia
6.2.2.4.1. El riesgo empírico de que una pareja tenga un hijo afectado de fibrosis quística varía acentuadamente según el grupo étnico al que pertenezcan
6.2.2.4.2. Un niño debe heredar una copia del gen mutado de cada padre
6.2.3. Fenilcetonuria
6.2.4. Anemia falciforme
6.2.5. Enfermedad de Wilson
6.3. X
6.3.1. Sx de distrofia muscular de duscheene
6.3.1.1. Herencia
6.3.1.1.1. Las mujeres presenta una expresión en mosaico, las manifestaciones clínicas puede ser distintas porque la proporción de las células portadoras es distinta
6.3.1.1.2. Si una madre es portadora, cada hijo varón presenta un 50% de riesgo de tener atrofia muscular de Duchenne y cada hija presenta un 50% de riesgo de heredar la mutación DMD.
6.3.1.2. Fenotipo
6.3.1.2.1. Miopatía progresiva que produce degeneración y debilidad muscular. Esta debilidad comienza por los músculos de la cintura pélvica y los músculos flexores del cuello, y progresa hacia la cintura escapular, los músculos distales de las piernas y el tronco.
6.3.1.3. Causa
6.3.1.3.1. Causada por mutaciones en el gen DMD. Presenta una incidencia de alrededor de 1 en 3.500 neonatos varones
6.3.2. Raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X dominante
6.3.2.1. raquitismo con resistencia a la vitamina D en el que está alterada la capacidad de los túbulos renales para reabsorber el fosfato filtrado, es menos intenso en mujeres que en hombres.
6.3.3. Hemofilia
6.3.3.1. Etiologia
6.3.3.1.1. La hemofilia A y la hemofilia B son trastornos de la coagulación ligados al X y causados por mutaciones en los genes F8 (Hemofilia A) y F9 ( Hemofilia B), respectivamente. Las mutaciones del gen F8 causan una deficiencia o disfunción del factor VIII de la coagulación, mientras que las del F9, del factor IX de la coagulación.
6.3.3.2. Patogenia
6.3.3.2.1. La formación eficiente del coágulo sanguíneo depende de la activación exponencial de proteínas en una cascada. Los factores de coagulación VIII y IX son esenciales en esta amplificación. Juntos, forman un complejo que activa el factor X de coagulación. El factor X activo, a su vez, activa más factores VIII y IX. El factor IX funciona como proteasa y el factor VIII como cofactor. Si hay una deficiencia o disfunción en cualquiera de estos factores VIII o IX, se produce la hemofilia.
6.3.3.3. Fenotipo
6.3.3.3.1. Se caracterizan por hemorragias en los tejidos blandos, los músculos y las articulaciones que soportan peso
6.3.3.3.2. Hemorragia dentro de las articulaciones que puede llevar a la enfermedad articular crónica y dolor Hemorragia en la cabeza y a veces en el cerebro, lo cual puede causar problemas a largo plazo, como convulsiones y parálisis La muerte puede ocurrir si la hemorragia no se logra detener o si se produce en un órgano vital como el cerebro.
6.3.3.4. Herencia
6.3.4. Distrofia muscular de Becker recesiva ligada al cromosoma X
6.3.4.1. Etiologia
6.3.4.1.1. Causada por mutaciones en el gen DMD. El gen DMD tiene instrucciones para producir una proteína llamada distrofina. Esta proteína ayuda a estabilizar y proteger las fibras musculares y puede desempeñar un papel en la señalización química dentro de las células.
6.3.4.2. Patogenia
6.3.4.2.1. las mutaciones que causan la distrofia muscular de Becker resultan en una distrofina anormal pero que todavía funciona un poco. Las células musculares con esta distrofina anormal se dañan cuando los músculos se contraen y se relajan con el uso y con el pasar del tiempo, se debilitan y mueren
6.3.4.3. Fenotipo
6.3.4.3.1. Pueden comenzar los sintomas en cualquier momento desde la infancia hasta los 20 años de edad. Con el pasar del tiempo, los músculos de las piernas y de la pelvis se van poniendo cada vez más débiles. Las personas afectadas tienen dificultad para caminar, caídas frecuentes, dificultad con las habilidades musculares (como correr o saltar), y pierden su masa muscular.
6.3.4.4. Herencia
6.3.4.4.1. En los varones (que tienen un solo cromosoma X), una copia mutada del gen en cada célula es suficiente para causar la enfermedad. En mujeres una mutación debe estar presente en ambas copias del gen que causa la enfermedad para que esta enfermedad se manifieste.
6.3.4.4.2. Las mujeres portadoras de enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X tienen 50% (1 en 2) de riesgo de transmitir el gen mutado a cada niño. Los niños tienen un riesgo del 50% de ser afectados, y las niñas tienen un riesgo del 50% de ser portadoras
6.3.5. Daltonismo