1. Mosaicismo
1.1. Caracteristicas
1.1.1. Se refiere a que un individuo o un tejido tiene al menos dos poblaciones celulares que son genéticamente diferentes, pero proceden de un único cigoto.
1.1.1.1. Mutaciones originadas en una sola célula durante la vida prenatal o posnatal pueden originar clones de células genéticamente diferentes a partir del cigoto original debido a que una vez que se produce una mutación, esta puede persistir en todos los descendientes clonales de dicha célula
1.1.2. El mosaicismo puede estar relacionado a alteraciones en la parte cromosómica, o alteraciones en genes
1.1.3. Se introduce el concepto por la inactivación del cromosoma X en mujeres.
1.2. Tipos
1.2.1. Mosaicismo germinal
1.2.1.1. Las células portadoras podrían estar limitadas a los gametos
1.2.1.2. Se han documentado casos donde padres fenotípicamente normales han tenido más de un hijo afectado. Se ha descubierto que esto se debe a un mosaicismo en las células germinales, lo que significa que algunas células reproductivas pueden llevar la mutación, mientras que otras no
1.2.2. Mosaicismo Somático
1.2.2.1. Las células portadoras de una mutación en un individuo podrían están presentes en algunos tejidos, pero no en los gametos
1.2.2.1.1. Altera a la morfogénesis de los tejidos
1.2.2.2. Por ejemplo, NF1 segmentaria, la mutación ocurre después de la fecundación y solo afecta a ciertas células del cuerpo. Los padres del paciente son normales, pero si tuviera un hijo afectado, este mostraría el fenotipo típico de la NF1 convencional. La mutación debe haber afectado los gametos del paciente antes de que se separen las líneas de células germinales y somáticas portadoras de la mutación.
1.2.3. Ambos
1.2.3.1. Puede estar presente en las germinales y somáticas, dependiendo del momento de que se produce la mutación en el desarrollo embriológico.
1.2.3.1.1. Depende de que la mutación se produjera antes (Se produce en ambas células) o después de la separación entre células germinales y somáticas (Se produce en una de las dos células).
1.3. Patologías
1.3.1. Neurofibromatosis segmentaria, en la que las manifestaciones cutáneas no son uniformes y aparecen de manera parcheada
1.3.2. Osteogénesis imperfecta
2. Herencia seudoautosómica
2.1. Características
2.1.1. Describe el patrón de herencia de genes localizados en la región seudoautosomica de los cromosomas X e Y, se intercambian entre los dos cromosomas sexuales
2.1.1.1. Si se debe a un intercambio entre los dos cromosomas sexuales es posible transmitir Hombre-Hombre
2.2. Árbol genealógico típico
3. Patologías
3.1. Impronta genomica
3.1.1. Sx de Prader-Willi
3.1.1.1. Etiologia
3.1.1.1.1. Pérdida de la expresión de genes en el cromosoma 15q11-q13 derivado del padre.
3.1.1.2. Patogenia
3.1.1.2.1. Muchos genes expresados por la región 15q11-q13 paterna no son expresados por la región 15q11-q13 materna, y viceversa
3.1.1.3. Fenotipo
3.1.1.3.1. En la fase de lactancia, el síndrome de Prader-Willi se caracteriza por una hipotonía grave, difi cultades para ingerir alimentos e hipogonadismo con criptorquidia. La hipotonía mejora con el paso del tiempo, si bien los adultos siguen presentando una cierta hipotonía. El hipogonadismo, de origen hipotalámico, no mejora con la edad y suele ocasionar un desarrollo puberal retrasado e incompleto, así como infertilidad.
3.1.1.3.2. El cigoto presenta una trisomia 15 de origen materno, se pierde él paterno por rescate trisómico, sé manifiesta hipotonía al nacer, retraso de desarrollo, falta de saciedad, produce obesidad, hipogonadismo y trastornos de conducta
3.1.1.4. Herencia
3.1.1.4.1. Para los defectos de impronta, el riesgo puede llegar al 50%, mientras que para la deleción de 15q11-q13 y para la disomía uniparental materna el riesgo de recurrencia es inferior al 1%. El riesgo si un progenitor es portador de una translocación equilibrada depende del tipo de translocación, pero puede alcanzar el 25%.
3.1.2. Sx de angelman
3.1.2.1. El individuo tiene dos cromosomas 15 de origen paterno, manifiestan retraso importante en el desarrollo y lenguaje, convulsiones, ataxia, risa fácil en situaciones de estrés.
3.1.3. Osteodistrofia hereditaria de Albright: Se hereda como un rasgo autosómico dominante con penetrancia completa.
3.1.3.1. Algunos individuos solamente padecen AHO, mientras que otros muestran con problema renal, todos los hermanos pueden padecer el PPHP o PHP1a
3.1.3.2. El gen anómalo GNAS heredado de la madre se expresa en dichas células, mientras que del padre permanece silente
3.1.3.2.1. En el tejido que no presentan GNAS, todos lo heterocigotos del alelo mutante desarrolla AHO y se transmite de forma AD.
3.1.3.2.2. Los heterocigotos con el alelo mutante heredado del padre son asintomaticos.
3.2. Mitocondrial
3.2.1. Neuropatía óptica de Leber
3.3. Herencia seudoautosomica
3.3.1. Discondrosteosis: displasia esquelética de transmisión hereditaria dominante que cursa con una estatura desproporcionadamente baja y una deformidad del antebrazo
3.3.1.1. un factor de transcripción que contiene una homeosecuencia son las responsables de este trastorno. El gen SHOX se localiza en la región seudoautosómica de on Xp e Yp y escapa a la inactivación X.
3.3.1.2. Es una enfermedad seudoautosomica dominante
3.3.1.2.1. Se ha observado una prevalencia mayor de la enfermedad en las mujeres, en comparación con los hombres
3.4. Expansión de repeticiones inestables
3.4.1. Síndrome del cromosoma x frágil
3.4.1.1. En el cromosoma X, en Xq27.3 es un sitio frágil porque la cromatina no se condensa adecuadamente Durante la mitosis.
3.4.1.2. Se transmite ligado al X, penetrancia en mujeres del 50-60%
3.4.1.3. Expansión masiva de CGG, localizada en la región 5´no traducida del primer exón del FMR1, con más de 200 copias.
3.4.1.3.1. Produce metilación excesiva de citosinas en el promotor de FMR1, interfiere con la condensación y replicación de la cromatina, impide la función normal del promotor e impide la traducción.
3.4.2. Trastornos de la poliglutamina
3.4.2.1. Huntington
3.4.2.1.1. Se caracteriza por la degeneración del estriado y de la corteza, inician manifestaciones en su madurez con fenotipo de alteración motora
3.4.2.1.2. Se piensa que es AD, pero la edad de inicio es variable dependiendo de la anticipación, se expresa de forma más temprana cuando se transmite a lo largo del árbol
3.4.2.1.3. Se transmite por un progenitor varón afectado, no femenino afectado, y se hereda de forma AD
3.4.2.1.4. Se debe a una expansión de CAG de 40 o más repeticiones, a mayor número de repeticiones, la manifestación clínica ocurre más tempranamente.
3.4.2.1.5. La penetrancia depende de la edad, en ocasiones lo no afectado son portadores de alelos con longitudes mayores a lo normal.
3.4.2.1.6. Su origen proviene de venezuela con el efecto fundador.
3.4.2.2. Atrofia muscular espino bulbar
3.4.3. Ataxia de friedreich
3.4.3.1. Patrón autosómico recesivo, sé Manifiesta antes de la adolescencia.
3.4.3.2. Expansión de AAG, localizada en el intrón de un gen que codifica una proteína mitocondrial, entre 100 y 1200 copias
3.4.4. Distrofia miotonica
3.4.4.1. Se transmite de forma autosómica dominante
3.4.4.2. Se caracteriza por falta de penetrancia, pleiotropismo, y expresión variable según la edad y gravedad.
3.4.4.3. Expansión de CTG en la región 3´no traducida de una proteincinasa, con 50 a 80 copias.
3.4.4.4. Las expansiones de mayor logitud incrementan la gravedad de la enfermedad y reducen el incio de las manifestaciones clinicas de la misma.
3.4.4.5. Se hereda casi siempre de la mujer afectada.
4. Impronta genómica
4.1. Características:
4.1.1. Silenciamiento de genes anómalos
4.1.2. Metilación de las secuencias de adn sobre toda la citocina
4.1.3. Hay fallos en la impronta genómica
4.2. Patrones infrecuentes de herencia debido al fenómeno de impronta genómica.
4.2.1. La expresión del fenotipo de la enfermedad depende de si el alelo mutante ha sido heredado a partir del padre o de la madre
4.2.2. El sexo del progenitor puede inducir algún efecto en la expresión del gen
4.2.2.1. la expresión del fenotipo de la enfermedad depende de si el alelo mutante ha sido heredado a partir del padre o de la madre
5. Herencia mitocondrial
5.1. Caracteristicas
5.1.1. Son trastornos por mutaciones en el ADN mitocondrial, presentan rasgos que afecta la biología y funcionamiento mitocondrial.
5.1.1.1. Se afecta tejidos que depende de ATP
5.1.1.1.1. SNC y Mx esqueletico
5.1.2. Se manifiestan a través de la herencia materna
5.1.3. Estructura del genoma mitocondrial
5.1.3.1. Esta constituido por un cromosoma circular
5.1.3.2. Contiene genes que codifican proteínas para la fosforilación
5.1.3.3. EL ovocito maduro contiene 100.000 copias de mtDNA, codifican péptido para la fosforilación oxidativa.
5.2. Características poco habituales de las mitocondrias (Herencia atípica)
5.2.1. Segregacion replicativa
5.2.1.1. Ausencia de la segregación controlada de los cromosomas mitocondriales, Durante la división celular, las múltiples copias de mtDNA de cada mitocondria de una célula presentan replicación y distribución aleatoria entre las mitocondrias
5.2.1.1.1. Las mitocondrias se distribuyen de manera aleatoria entre las dos células hijas durante la replicación.
5.2.2. Homoplasmia
5.2.2.1. Población pura de ADNmt mutado o normal
5.2.2.2. Todos los hijos de mujeres homoplasmicas para una mutación la heredarán
5.2.3. Heteroplasmia
5.2.3.1. Población mutada y normal de ADNmt
5.2.3.2. Las mujeres heteroplasmicas para mutaciones puntuales o duplicaciones las transmitirán a sus hijos, pero según el porcentaje de mitocondrias mutantes y su repartición aleatoria, dará lugar la gravedad y variación.
5.2.3.3. Se expresa de forma variable
5.2.4. Herencia materna
5.2.4.1. Las mutaciones mitocondriales solo las transmite la madre, porque las mitocondrias de los espermas son eliminadas del embrión.
5.2.4.2. Una mujer heteroplasmica puede heredar los rasgos a sus hijos, dependiendo de la proporción de moléculas mutantes de mtDNA
5.2.4.3. Cuando es una mutación por delecion el mtDNA no se transmiten a sus hijos.
5.2.4.4. Sólo hay un caso conocido de herencia paterna de mtDNA (miopatía mitocondrial), se asocia con mutaciones esporádicas en el mtDNA con herencia paterna.
6. Expansión de repeticiones inestables
6.1. Tipos de transtornos
6.1.1. Trastornos de la poliglutamina
6.1.1.1. Huntington
6.1.1.1.1. Se caracteriza por la degeneración del estriado y de la corteza, inician manifestaciones en su madurez con fenotipo de alteración motora
6.1.1.1.2. Se piensa que es AD, pero la edad de inicio es variable dependiendo de la anticipación, se expresa de forma más temprana cuando se transmite a lo largo del árbol
6.1.1.1.3. Se transmite por un progenitor varón afectado, no femenino afectado, y se hereda de forma AD
6.1.1.1.4. Se debe a una expansión de CAG de 40 o más repeticiones, a mayor número de repeticiones, la manifestación clínica ocurre más tempranamente.
6.1.1.1.5. La penetrancia depende de la edad, en ocasiones lo no afectado son portadores de alelos con longitudes mayores a lo normal.
6.1.1.1.6. Su origen proviene de venezuela con el efecto fundador.
6.1.1.2. Atrofia muscular espino bulbar
6.1.2. Síndrome del cromosoma x frágil
6.1.2.1. En el cromosoma X, en Xq27.3 es un sitio frágil porque la cromatina no se condensa adecuadamente Durante la mitosis.
6.1.2.2. Se transmite ligado al X, penetrancia en mujeres del 50-60%
6.1.2.3. Expansión masiva de CGG, localizada en la región 5´no traducida del primer exón del FMR1, con más de 200 copias.
6.1.2.3.1. Produce metilación excesiva de citosinas en el promotor de FMR1, interfiere con la condensación y replicación de la cromatina, impide la función normal del promotor e impide la traducción.
6.1.3. Distrofia miotonica
6.1.3.1. Se transmite de forma autosómica dominante
6.1.3.2. Se caracteriza por falta de penetrancia, pleiotropismo, y expresión variable según la edad y gravedad.
6.1.3.3. Expansión de CTG en la región 3´no traducida de una proteincinasa, con 50 a 80 copias.
6.1.3.4. Las expansiones de mayor logitud incrementan la gravedad de la enfermedad y reducen el incio de las manifestaciones clinicas de la misma.
6.1.3.5. Se hereda casi siempre de la mujer afectada.
6.1.4. Ataxia de friedreich
6.1.4.1. Patrón autosómico recesivo, sé Manifiesta antes de la adolescencia.
6.1.4.2. Expansión de AAG, localizada en el intrón de un gen que codifica una proteína mitocondrial, entre 100 y 1200 copias
6.2. Similitudes y diferencias de los trastornos
6.2.1. Similitudes
6.2.1.1. Aumento de riesgo de transmisión de las mutaciones completas.
6.2.1.2. Anticipación
6.2.2. Diferencias
6.2.2.1. Las de poliglutamina, estan en la region codificadora y esta entre 40 y 120 copias, en los otros, cientas o miles de copias
6.2.2.2. Inestabilidad mitotica mayor en todos menos en HD
6.3. Características
6.3.1. Se caracterizan por una expansión en el interior de un gen de un segmento de ADN que contiene unidades repetidas formadas por más de 3 o 2 nucleótidos en tándem
6.3.1.1. Se debe a una falla de replicación del ADN (emparejamiento incorrecto de deslizamiento
6.3.2. Generalmente cuando se hereda una enfermedad, cada afectado tiene una cantidad repeticiones Estables.
6.3.3. Cuando es transmitido de generación a generación, sufre un expansión
6.3.4. Generalmente las enfermedades son neurológicas
6.3.5. Las enfermedades difieren en longitud, secuencia de bases, localización, patogenia, grado de inestabilidad durante la meiosis y mitosis.