1. RUTINARIOS
1.1. MUTACIÓN IDH1/2
1.1.1. GLIOMAS GRADO II y III
1.1.1.1. La mutación IDH1/2 puede descender la cantidad de NADPH.
1.1.1.1.1. Lo que lleva a producir una disminución en el alfa-ketoglutarato que degrada HIF-1-alfa quien es un promotor del crecimiento tumoral.
1.2. CODELECCIÓN 1p19q
1.2.1. Permite la diferenciación de estos tumores ya que son tan parecidos.
1.2.1.1. OLIGONDENDROGLIOMA
1.2.1.1.1. Pérdida de heterocigosidad en el brazo corto del cromosoma 1 (1p) y el brazo largo del cromosoma largo del cromosoma 19 (19q).
2. RECOMENDABLES
2.1. METILACIÓN DE MGMT
2.1.1. El gen que codifica la metilguanidina-ADN metiltransferasa (MGMT), localizado en 10q26.
2.1.1.1. ALTERACIONES
2.1.1.1.1. Aumenta la sensibilidad a uno de los agentes alquilantes más utilizados para GBM, la temozolomida (TMZ).
2.1.2. CONSISTE
2.1.2.1. Los antineoplásicos de la familia de las nitrosiureas, como temozolamida, inducen la aparición de grupos alquilo en la posición O6 de la base guanina, del DNA de las células tumorales.
2.1.2.1.1. Este hecho permite la separación de las dos hebras del DNA, y su consiguiente apoptosis.
3. DE INVESTIGACIÓN
3.1. MUTACIÓN EGFR
3.1.1. Miembro de la familia de receptores tirosincinasas codificado en el cromosoma 7p.
3.1.1.1. Promueve la división y migración celular, y bloquea la apoptosis.
3.1.2. La activación de éste, es el primer paso en la cascada de señalización.
3.1.2.1. Participa en la vía EGFR/PTEN/Akt/mTOR.
3.1.3. Es un marcador de muchos GBM, específicamente del tipo primario.
3.1.3.1. GMB PRIMARIO
3.1.3.1.1. Amplificado en un 40% o sobreexpresado en un 60%.
3.1.3.2. GMB SECUNDARIO
3.1.3.2.1. Sólo ocurre en un 10%.
3.2. MUTACIÓN PTEN
3.2.1. El gen de PTEN se localiza en 10q23.
3.2.1.1. Actúa como un gen supresor tumoral, formando parte de una vía de señalización de muerte celular programada.
3.2.1.2. La inactivación de PTEN por mutación o deleción es un rasgo común en gliomas de alto grado.
3.2.1.2.1. GMB PRIMARIOS
3.2.1.2.2. GMB SECUNDARIOS
3.2.1.2.3. VARIANTE GBM - CÉLULAS PEQUEÑAS
3.2.1.2.4. GBM PEDIÁTRICOS
3.2.1.3. Su desfosforilación lleva a la inhibición de la vía AKT (vía prooncogénica en muchos cánceres, incluidos gliomas).
3.3. ALTERACIONES DE LA VÍA p16INK4a/RB
3.3.1. Importantes en el desarrollo de glioblastomas primarios (50%) y secundarios (39%).
3.3.1.1. GMB PRIMARIOS
3.3.1.1.1. Deleciones homocigotas de p16INK4a.
3.3.1.1.2. Metilación del promotor del gen RB1 (14%).
3.3.1.1.3. Pérdida de P16 (20%).
3.3.1.2. GMB SECUNDARIOS
3.3.1.2.1. Deleciones o mutaciones del gen Rb (40%).
3.3.1.2.2. Metilación del promotor del gen RB1 (43%).
3.3.1.2.3. Pérdida de P16 (57%).
3.3.2. ALTERACIONES
3.3.2.1. La función anormal de rb1 puede ser por resultado de la expresión alterada de los genes de RB1, la p16INK4a o CDK4.
3.3.2.1.1. 1) La proteína que codifica el gen del retinoblastoma (RB1), controla la transición de la fase G1 a la de síntesis en el ciclo celular.
3.3.2.1.2. La metilación de RB1 no se ha detectado en gliomas de bajo grado ni astrocitomas anaplásicos por lo que se considera un evento tardío en la progresión de los astrocitomas.
3.3.2.2. Amplificación de CDK4 o pérdida de expresión de p16INK4a: → Provoca la fosforilación continuada de rb1, que no podrá secuestrar a E2F, por lo que la división celular estará continuamente activada.
3.4. VEGFR
3.4.1. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF).
3.4.1.1. Es el principal mediador de la angiogénesis en los glioblastomas y es inducido por la hipoxia a través de HIF-1.
3.4.1.1.1. Receptores VEGFR-1 y el VEGFR-3.
3.4.1.2. Sobreexpresados en células endoteliales de glioblastomas primarios:
3.4.1.2.1. Astrocitomas.
3.4.1.2.2. Oligodendrogliomas anaplasicos.
3.4.1.2.3. Ependinomas.
3.4.1.3. Factor de pronóstico en pacientes con gliomas.
3.4.1.3.1. Se ha identificado en 64.1% de DBMs.
3.4.1.3.2. Fuerte correlación entre su expresion y la supervivencia.
3.4.1.3.3. Factor determinante en la angiogénesis.
3.4.1.4. Otro factor de la neovascularización es el PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas). Es un dímero constituido por dos cadenas A y B, capaz de unirse a dos receptores con actividad tirosina quinasa.
3.4.1.4.1. PDGFR-α y el PDGFR-β.
3.4.1.4.2. La sobreexpresión, esta relacionada con la proliferación celular, tanto en estadios tempranos como avanzados.
3.5. MUTACIONES EN EL GEN TP 53
3.5.1. Se encuentra en el brazo corto del cromosoma 17 (17p13).
3.5.2. P53 interviene en varios procesos celulares, los que se incluyen el ciclo celular, la respuesta de las células al daño en el DNA, la apoptosis, la diferenciación celular y la neoangiogénesis.
3.5.2.1. MUTACIONES EN EL GEN TP53
3.5.2.1.1. Se han implicado en la progresión de gliomas de bajo grado a glioblastoma.
3.5.2.1.2. Si P53 no está dañado se repara el DNA si es posible, en caso contrario la célula entra en apoptosis.
3.5.3. Si aparece daño en el DNA y se libera p53 de MDM2 , actuando como factor de transcripción promueve la transcripción de otros genes implicados en reparación de DNA y/o apoptosis.
3.6. 10q
3.6.1. Perdida de heterocigocidad de 10q.
3.6.1.1. Alteración genética encontrada con más frecuencia en los pacientes con G1 y G2 estando presente en un 60 a 80% de los casos.
3.6.1.1.1. La pérdida de heterocigosidad 10p o la pérdida completa del cromosoma 10 son alteraciones que se ven más típicamente en los G1.
3.6.1.2. Se han identificado tres locus frecuentemente implicados en la deleciones; 10p 14-p15, 10q23-24 (PTEN) y 10q25-pter .
3.6.1.2.1. La pérdida de heterocigosidad 10q25-pter se ha asociado a la transición histológica de los gliomas de bajo grado y astrocitomas anaplásicos a glioblastoma.
3.6.1.2.2. La pérdida de heterocigosidad 10q típicamente coexiste con otras alteraciones genéticas del glioblastoma como las mutaciones de TP53 o PTEN o la amplificación de EGFR.
4. Todos los GMB que presentan amplificación de EGFR demuestran sobreexpresión de ésta.
4.1. La amplificación de EGFR:
4.1.1. Se suele acompañar de la delección del cromosoma 10.
4.1.2. Es excepcional las mutaciones del gen supresor de tumores TP53.