1. Características Clínicas
1.1. 30% asintomáticos al dx
1.2. Aparición síntomas es gradual
1.2.1. Fatiga fácil, malestar general, anorexia, malestar abdominal, saciedad temprana, pérdida de peso, diaforesis excesiva
1.2.2. Menos frecuentes los provocados por el hipermetabolismo, leucostasis, infarto esplénico y liberación de histamina
2. Tratamiento
2.1. Hiperuricemia
2.1.1. Citorreducción terapéutica: expansión y recambio masivo células; 300 mg/día alopurinol VO e hidratación adecuada antes y durante la terapia (varios días para disminuir nivel á. úrico); rasburicasa IV por 5 días con dosis única de 0.2 mg/kg peso corporal ideal con alopurinol en días sucesivos por 36 horas
2.2. Hiperleucocitosis
2.2.1. Leucocitos >300x10 9/L : hidroxiurea 1-6 mg/día, se reduce a medida que reduce la cifra de leucocitos; dosis de mantenimiento ajustan para conservar cifras leucocitos ~5x10 9/L; suspender si descienden a 5x10 9/L
2.2.2. Principal efecto secundario: supresión hematopoyesis con eritropoyesis megaloblástica
2.2.3. Si aparecen signos de hiperleucocitosis aún con tx, se instuye leucoféresis simultáneamente
2.3. Trombocitosis
2.3.1. Hidroxiurea o anagrelida cuando trombocitosis sea tan prominente como para dar prioridad a terapia de disminución de plaquetas
2.4. Inhibidor tirosina cinasa
2.4.1. CML recién diagnosticada
2.4.1.1. Empezar con inhibidor tirosina cinasa
2.4.1.1.1. Dasatinib 100 mg/día VO
2.4.1.1.2. Nilotinib 300 mg/12 h VO
2.4.1.1.3. Mesilato de imatinib 400 mg/día VO
2.4.1.2. Si hay hiperleucocitosis, deberá corregirse antes de iniciar este tx para reducir el riesgo de sx lisis tumoral
2.4.2. Eficacia dependera de respuesta hematológica, citogenética y molecular (cada una de estas tiene criterios precisos); también hay criterios para evaluar la respuesta a un TKI correlacionando los tres tipos de respuesta con un tiempo de observación de 3, 6, 12 y 18 meses
2.5. Otros fármacos
2.5.1. Segunda línea
2.5.1.1. Interferón-a, homoharringtonina, citarabina, busulfán, entre otros
2.6. Trasplante c. madre hematopoyéticas alógenas
2.6.1. Pacientes
2.6.1.1. Elegibles después de interrupción signos de mejoría sostenida con TKI + no remisión citogenética completa
2.6.1.2. Intolerantes a TKI
2.6.1.3. Avance de enfermedad posterior a administración de TKI
2.6.2. ~60% aceptación injerto + sobrevida a 5 años e incluso logran curarse
2.6.2.1. >50 años, sobrevida a 5 años se reduce
2.6.3. Mortalidad inicial <40 años sin comorbilidad es ~15%
2.6.4. Fallecimiento por enfermedad de injerto contra huésped grave + infecciones oportunistas en primeros 5 años posteriores al trasplante
2.6.5. Probabilidad recurrencia de 20% en los 6 años posteriores a trasplante aparentemente exitoso
2.6.6. Infusión de linfocitos del donador --> remisión en px trasplantados que han recaído --> diez millones de c. mononucleares / kg peso corporal --> tasa de respuesta hasta 80%
2.7. Radiación o esplenectomía
2.7.1. Radiaciones esplénicas
2.7.1.1. Marcada esplenomegalia, dolor esplénico, invasión sistema GI --> no respuesta terapia farmacológica; beneficio transitorio
2.7.2. Radiación local
2.7.2.1. Sarcomas mieloides extramedulares localizados + dolor
2.7.3. Esplenectomía
2.7.3.1. Trombocitopenia + esplenomegalia masiva refractarios a terapia
2.7.3.2. Frecuentes las complicaciones posoperatorias
3. Evolución y Pronóstico
3.1. Sobrevida se ha prolongado mucho con los TKI
3.1.1. Hasta 90% que los toleran pueden lograr remisión citogenética completa después de 5 años de tx
3.1.2. Sobrevida de 7 años del 86% terapia con imatinib
3.1.2.1. Mejorar con TKI de segunda generación (nilotinib y dasatinib)
3.1.3. El porcentaje de pacientes con tasas de sobrevida relativa a 5 años va decreciendo conforme aumenta la edad
4. Bibliografía
4.1. Almaguer, D. G. (2012). Hematología. La sangre y sus enfermedades (3° ed.). McGraw Hill.
4.2. Lichtman, M. A. (2014). Williams. Manual de Hematología (8° ed.). McGraw Hill Education.
4.3. Jiménez, J. M. (2017). Pregrado de Hematología (4° ed.). Luzán 5.
5. Patogenia
5.1. Anomalía Genética
5.1.1. Mutación somática adquirida de una célula linfohematopoyética pluripotencial
5.1.1.1. Presente en células eritroides, neutrófilas, eosinófilas, basófilas, monocíticas, megacariocíticas y linfocíticas B y T
5.1.1.2. Depende del origen en una célula pluripotencial (mieloide o linfoide)
5.1.2. Translocación cromosomas 9 y 22
5.1.2.1. ABL (9) yuxtapone BCR (22)
5.1.2.2. Origen a un oncogén
5.1.2.2.1. Proteína alargada tirosina fosforinasa (p210) con expresión constitutiva
5.1.2.2.2. Interrumpe vía de señalización y causa la transformación maligna
5.1.3. Cromosoma Filadeldia (Ph)
5.1.3.1. Cromosoma 22 con un brazo largo acortado
5.1.3.1.1. Microscopia de luz en las preparaciones de metafase celular
5.1.3.1.2. FISH identifica fusión génica BCR-ABL
5.2. Anomalía Hematopoyética
5.2.1. Notable expansión de los progenitores granulocíticos + disminución de la sensibilidad de los progenitores a la regulación
5.2.1.1. Aumento inexorable de la cifra de leucocitos
5.2.2. Megacariocitopoyesis usualmente incrementa y eritropoyesis puede ser deficiente
5.2.3. Fx neutrófilos y plaquetas casi normal
5.2.4. Infección y sangrado no son característicos de la fase crónica
6. Resultados de Laboratorio
6.1. Sanguíneos/Séricos
6.1.1. [Hb] disminuida; eritrocitos nucleados FSP; Htc normal o ligeramente elevado
6.1.2. Cifras leucocitos elevados (>25 x10 9/L y arriba de 100x10 9/L); granulocitos sangre con predominio de neutrófilos segmentados y en banda; neutrófilos hipersegmentados; aumento cifra absoluta de basófilos (>10%); cifra absoluta de eosinófilos también elevada
6.1.3. Al dx cifra plaquetaria normal o aumentada, pudiendo elevarse en el transcurso de la fase crónica y llegar a 1000x10 9/L y raro hata 5000x10 9/L
6.1.4. Actividad fosfatasa alcalina neutrófilos disminuye o desaparece (>90% px); histamina en sangre total aumenta notablemente (~5000 ng/ml) (normal de 500 n/ml) que se correlaciona con cifra absoluta de basófilos
6.1.5. Hiperuricemia e hiperuricosuria frecuentes; actividad elevada de LDH; niveles proteína de unión a B12 y vitamina B12 elevadas por cifra total de leucocitos
6.2. MO y Citogenéticos
6.2.1. Marcada hipercelularidad por hiperplasia granulocítica
6.2.1.1. Número megacariocitos puede aumentar
6.2.1.2. Histiocitos azul marino y macrófagos repletos de glucocerebrósido por exagerado recambio celular
6.2.1.3. Rara fibrosis reticulina que se correlacionaría con expansión de megacariocitos
6.2.2. Cromosoma Ph en preparaciones en metafase; identificación por FISH de fusión BCR-ABL; RT-PCR para detectar transcritos mRNA de BCR-ABL
6.2.2.1. FISH y RT-PCR pruebas más sensibles
7. Fase acelerada de la CML
7.1. Historia natural de la CML --> resistencia a la terapia --> fase más agresiva
7.1.1. Dishematopoyesis grave, esplenomegalia refractaria, tumores extramedulares
7.1.1.1. Fiebre inexplicable, diaforesis nocturna, pérdida de peso, malestar general y artralgias
7.1.1.2. Nuevos sitios extramedulares de enfermedad con c. blásticas positivas al cromosoma Ph
7.1.1.3. Menor respuesta a fármacos previamente eficaces
7.1.2. Cuadro clínico de leucemia aguda --> crisis blástica
7.1.3. Cromosoma Ph y rearreglo gen BCR persisten en blastos mieloides o linfoides
7.1.3.1. Pueden presentarse otras anomalías cromosómicas
7.1.3.1.1. Trisomía 8
7.1.3.1.2. Trisomía 19
7.1.3.1.3. Isocromosoma 17
7.1.3.1.4. Ganancia de un segundo cromosoma Ph
7.2. Resultados de laboratorio
7.2.1. MO
7.2.1.1. Notables cambios dismórficos en algunas o todas las líneas celulares
7.2.1.2. Transformación blástica florida
7.2.2. Sangre
7.2.2.1. Anemia progresiva con aumento de anisocitosis y poiquilocitosis + número de c. rojas nucleadas
7.2.2.2. Aumento proporción blastos en sangre o MO; hasta 50-90% en crisis blástica
7.2.2.3. Incremento % basófilos (30-80%); aparición de neutrófilos hiposegmentados (anomalía de Pelger-Huët adquirida)
7.2.2.4. Trombocitopenia
7.2.3. Crisis blástica
7.2.3.1. Extramedular --> primer signo
7.2.3.1.1. Afectación ganglios linfáticos, superficies serosas, piel, mama, sistema GI y genitourinario, huesos y SNC
7.2.3.2. >mieloblástica o mielomonocítica
7.2.3.2.1. Aunque puede ser de cualquier tipo celular
7.2.3.3. 1/3 pacientes --> LLA con células blásticas que contienen transferasa de desoxinucleotidil terminal + marcadores de superficie de c. B
7.3. Tratamiento
7.3.1. Transformación LMA en cualquier subtipo es incurable con la quimioterapia disponible en la actualidad
7.3.1.1. Estrategia con mayor probabilidad de remisión prolongada es el trasplante de c. madre hematopoyéticas alógenas
7.3.1.1.1. Tasa de remisión a largo plazo es baja
7.3.1.1.2. Aquellos elegibles para trasplante deberán tener terapia farmacológica lo suficientemente prolongada para permitirlo
7.3.2. 140 mg/día o 70 mg/día dasatinib cada 12 horas; 400 mg/12 hrs nilotinib
7.3.2.1. Posteriormente fármaco alternativo si la respuesta es inadecuada
7.3.3. Reversión o remisión de fase crónica suele ser de corta duración
7.3.3.1. Considerar urgente el trasplante si hay un donador histocompatible
7.3.4. Terapia con tirosina cinasa se puede combinar con mitoxantrona + etopósido o citarabina
7.3.4.1. Dependerá de la capacidad del paciente de tolerar este abordaje