1. Función protectora
1.1. Indentificados 3924 marcos de lectura abierto ORFs
1.1.1. Mutaciones con cambio o desplazamiento.
1.1.1.1. 3 genes: dnaB, recA y Rv1461, invadidos por las secuencias que codifican inteinas.
1.1.1.1.1. Predominan aa del tipo alanina, glicina, prolina, arginina y triptófano
2. Aspectos inmunológicos y patogenicidad.
2.1. Dos grandes familias ricas en glicina, la PE (P: prolina y E: Ácido Glutámico)
2.1.1. Presentan abundantes antígenos potencialmente polimórficos.
3. Bibliografía
3.1. Munro-Rojas D, Fernandez-Morales E, ZarrabalMeza J, Martÿ´nez-Cazares MT, Parissi Crivelli A, Fuentes-Dom´ÿnguez J, et al. (2018) Diversidad genética de Mycobacterium tuberculosis resistente a fármacos y multifármacos circulantes en Veracruz, México. PLoS ONE 13(3): e0193626. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0193626.
3.2. Fontalvo D, Gómez D. Genes del Mycobacterium tuberculosis involucrados en la patogenicidad y resistencia a antibióticos durante la tuberculosis pulmonar y extrapulmonar. MÉD.UIS. 2015;28(1):39-51.
4. Nombres y Grupo
4.1. Gutiérrez Hernández Diego 8PM10-05
4.2. Rueda González Yamilet 8PM10-14
5. Mycobacterium Tuberculosis
5.1. Crecimiento lento, envoltura celular compleja, patogénesis IC, homogeneidad genética
5.2. Aerobio facultativo
5.2.1. Puede habitar en microambiente con escasa o nula concentración de oxígeno
5.2.1.1. NRP1 - la concentración de O2 en el medio y ambiente es de 1% y 2%
5.2.1.1.1. Detección súbita de DNA pero no RNA
5.2.1.1.2. Bacterias se hacen resistentes a isoniazida, rifampicina y ciprofloxacina
5.2.1.2. NRP2 - la concentración de O2 en el medio y ambiente es de 0.6% y 15%
5.2.1.2.1. Disminución inicial en la concentración global de ATP
5.2.1.2.2. Se detiene aumento de volumen celular
5.2.2. Expresión genética de M. tuberculosis H37Rv en hipoxia y latencia
5.2.2.1. Mediador de la respuesta a la hipoxia - controla sobreexpresión de 52 genes y reprime 19
5.2.2.2. M. tuberculosis adapta su metabolismo al ambiente anaerobio
5.2.2.2.1. Activa vías de respiración del nitrato, glioxilato (por estimulación de enzimas isocitrato liasa y glioxilato deshidrogenasa)
5.3. Secuenciación de genoma de M. tuberculosis H37Rv - 3974 genes (1998)
5.3.1. Proporción G/C es elevada en todo el genoma
5.3.1.1. Demuestra que no ha sido impactado por la transferencia horizontal de islas de patogenia
5.4. Metabolismo de lípidos
5.4.1. Usa carbohidratos al crecer in vitro y ácidos grasos cuando infecta un hospedero
5.4.1.1. Se involucran 200 genes para metabolizar lípidos y ácidos grasos
5.4.2. Metabolismo de ácidos grasos insaturados produce propionil-CoA
5.4.2.1. Antes de metabolizar carbono para entre en ciclo de Acetil-CoA
5.4.3. Pasa propionil-CoA a D-malonil-CoA
5.4.3.1. Sigue ruta de Acetil-CoA
5.5. Degradación de ácidos grasos
5.5.1. Vital en la forma IC de M. tuberculosis
5.5.2. Usando enzimas b-oxidasas
5.5.2.1. Precursores para procesos metabólicos
5.5.2.2. Producen Acetil-CoA
5.5.2.2.1. Se convierte en diferentes metabolitos
5.5.2.3. Tipos
5.5.2.3.1. Se involucran en biosíntesis de ácidos grasos en las micobacterias
5.5.2.3.2. Sintetiza policétidos por varias vías
6. Epidemiología
6.1. OMS - reporta 8.6M de casos de TB en el mundo (2012)
6.1.1. De los que 1.3M fallecieron
6.2. Principal agente etiológico - Mycobacterium tuberculosis
6.3. OMS - En 2015 se reportaron 1.5M de muertes y 10.4M de casos
6.3.1. 100K eran resistentes a Rifampicina
6.3.2. 480K eran resistentes a Rifampicina-Isoniazida (multirresistentes)
6.3.3. 7,579 presentaron resistencia extrema
6.4. OMS - En 2016 reporta 22,869 casos nuevos de TB en México
6.4.1. Veracruz ocupa el 1° lugar en prevalencia de casos con TB y multirresistentes a fármacos
6.5. Se hace estudio en Veracruz a 7.5M de habitantes para estudiar susceptibilidad a fármacos (2013-2015)
6.5.1. Estreptomicina, isoniazida, rifampicina, etambutol y pirazinamida
6.5.1.1. Resistencia a Isoniazida es la más frecuente (71% de casos aislados)
6.5.2. Resultados: 28% Mono-resistentes, 16% Resistentes a combinaciones de 2 o más fármacos, 55% Multirresistentes, 1% fármaco-resistentes extremos
7. Resistencia a los fármacos
7.1. A rifampicina
7.1.1. Interfiere en la síntesis de RNAm al unirse a RNA polimerasa
7.1.1.1. Compuesta por 4 subunidades diferentes codificadas por los genes rpoA, rpoB, rpoC y rpoD
7.2. Mutaciones en una región definida de la subunidad B de la ARN polimerasa, codificada por el gen rpoB
7.2.1. Determinadas por deleciones, inserciones y sustituciones del gen rpoB
7.2.1.1. Codones de asparagina 516, histidina 526 y serina 531.
7.3. A Isoniazida.
7.3.1. Concentración Inhibitoria Mínima (CIM) de 0.05 ug/ml.
7.3.1.1. Es activada por el sistema catalasa-peroxidasa a la forma activa.
7.3.1.2. El ácido nicotínico, de manera que la ausencia de actividad de catalasa
7.3.1.2.1. mutaciones den el gen katG.
7.4. Gen inhA
7.4.1. Enzima enoil ACP reductasa
7.4.1.1. Elongación de ácidos grasos
7.4.1.1.1. Isoniazida activa interfiere con la síntesis de ácido micólico
7.4.2. Su mutación, no solo causa resistencia a la isoniazida.
7.4.2.1. También a la ethionamida
7.4.2.1.1. Dos genes como mabA e inhA, sustitución en la posición 94 de la ser por la A.
7.5. Gen oxyR
7.5.1. Gen regulador central en el estrés oxidativo y de nitratos.
7.5.1.1. Pseudogen situado entre los marcos de lectura abierto, Rv2427c y Rv2428
7.5.1.1.1. Regula genes como ahpC, katG, gorA, fur, dps y oxyS.
7.5.2. oxyR y ahpC relacionados con trasncirpción inversa.
7.6. Gen ahpC
7.6.1. La enzima Alkil hidroperoxidasa tipo C
7.6.1.1. Detoxificar peróxidos orgánicos como el peróxido de hidrógeno.
7.6.1.1.1. Resistencia a la isoniazida.
7.7. Gen fur
7.7.1. Localizado a 471pb correinte arriba del sitio de inicio del codón del gen katG
7.7.1.1. Codifica para el furA, homólogo de FUR
7.7.1.1.1. Regulador en la capatación de hierro.
7.8. Estreptomicina (rrs y rpsL)
7.8.1. Actúa sobre los ribosomas inhibiendo la sítesis de proteínas, al unirse a la fracción 16s rRNA.
7.8.1.1. Su resistencia es explicada por la mutaciones en genes rrs y rpsL
7.8.1.1.1. Codifica la proteían ribosomal S12.
7.8.2. Las mutaciones ocurren en el gen rpsL
7.8.2.1. La más común en el codón 43 se cmabia AAG por AGG
7.8.2.1.1. Sutitución de lisisna por arginina
7.9. Pirazinamida: pncA
7.9.1. Análogo estructural de la nicotinamida
7.9.1.1. Actúa ne un ph ácido
7.9.1.1.1. En los resistentes hay interrupeciones en el gen pncA
7.9.2. Acumulación de su derivado activo
7.9.2.1. Ácido pirazinoico, al degradarse por el efecto de la pirazinamida.
7.10. Etambutol: ebCAB
7.10.1. Actúa como bacteriostático
7.10.1.1. Alteración en un operon embCAB
7.10.1.1.1. Mutación en la región emb, en su codón 306
7.10.1.2. Incluye 3 genes codificantes para arabinosiltransferasas.
7.10.2. Inhibe la transferencia de ácidos micólicos presentes en la pared micobacteriana.
7.10.2.1. Inhibición de la síntesis de arabinogalactano y lipoarabonomanano
7.10.2.1.1. Al actuar sobre la arabinosil transferasa que media la polimerización de la arabinosa en el arabinogalactano.
7.11. Fluoroquinolonas: gyrA, gyrB
7.11.1. Ciprofloxacina, ofloxacina, moxifloxacina y gatifloxacina
7.11.1.1. Su resistencia esta en la región conocida como Región Determinante de Resistencia a la Quinolona
7.11.1.1.1. Polimorfismos en los codones 90,91,94 y 95
7.11.1.1.2. Los tres primeros resistencia a la ciprofloxacina
7.11.1.2. Las mutaciones N538D, E540V y R485C + T539N
7.11.1.2.1. Resistencia a ciprofloxacina, ofloxacina, levofloxacina y moxifloxacina.
7.11.1.3. Las mutaciones D500H y D500N
7.11.1.3.1. Resistencia a levofloxacina y ofloxacina,
7.11.1.4. Las mutaciones N538K y E540D
7.11.1.4.1. Moxifloxacina
7.11.2. Actividad a nivel de la DNA girasa una topoisomerasa de tipos 2
7.11.2.1. Compuesta por subunidades A y B, codificadas por los genes gyrA y gyrB
7.12. Aminoglucósidos: kanamicina, amikacina, viomicina y capreomicina: rrs, tlyA
7.12.1. Impiden la síntesis de proteínas por inhibición de la función normal de los ribosomas.
7.12.1.1. El mecanismo molecular más común de resistencia en kanamicina y amikacina
7.12.1.1.1. Mutación de gen rrs que codifica para subunidad 16S del rRNA
7.12.1.1.2. Mutación del gen tlyA que codifica para la 2’-O-metiltransferasa que modifica el nucleótido C1409 en la hélice 44 de ARNr 16S y el nucléotido C1920 en la hélice 69 del ARNr 23S
7.12.1.1.3. Mutaciones del gen GidB (glucosa-inhibitol división protein B)
7.13. Bombas de eflujo como mecanismos de resistencia.
7.13.1. El resistoma intrínseco se constituye en un fenotipo antiguo que ha evolucionado en la bacteria
7.13.1.1. Resitencia intrínseca
7.13.1.1.1. Resultado de la reducción en la permeabilidad de la envoltura y de la actividad de las bombas de eflujo
7.13.2. Hay 13 potenciales proteínas transmembrana conocidas como MmpL
7.13.2.1. Naturaleza hidrofóbica, pueden estar envueltos en el transporte de ácidos grasos.
7.13.2.1.1. Gen mmpL7 alta resitencia a la isoniazida
7.13.2.1.2. Gen iniA, actividad de bombas de eflujo que le confieren resistencia
7.13.2.1.3. Genes efpA, pstB y Rv1258c
7.13.2.1.4. Resistencia innata a la rifampicina
7.13.2.1.5. Bombas de eflujo involucradas con
8. Replicación
8.1. Codón de iniciación dnaA
8.1.1. oriC: punto de origen de la replicación
8.1.1.1. DNA: repetitivo, en secuenccias de inserción, como IS6110.
8.1.1.1.1. Fuentes de repetición de familias multigénicas y genes housekeeping
9. Secuencia de inserción (IS) y profagos
9.1. IS (>2.5kb), se insertan en la célula blanco.
9.2. IS6110, IS1081, IS1547 y IS-like
9.3. H37Rv, 16 copias de IS IS6110
9.3.1. 6 copias de IS1081, el elemento más estable.
9.3.1.1. Nuevos segmentos de inserción: IS3, IS5, IS21, IS30, IS110, IS256 y el ISL3.
9.4. Profagos ph1Rv1 y phiRv2
9.4.1. phiRv1 su sitio de inserción corresponde a una seceuncia repetida de la familia 13E12
9.4.1.1. Integrado al operon de biotina.