1. Propriedades físicas:
1.1. Solubilidade em água e em diferentes pH´s
1.2. Coeficiente de partição óleo/água.
1.3. Fluidez dos pós
2. Propriedades químicas
2.1. Variação de temperatura e umidade
2.2. Influencia do oxigênio, ar e luz
2.3. Produtos de degradação
3. Método analítico
3.1. Espectrofotometria, HPLC.
3.2. Incompatibilidades e interação com excipientes.
4. PESQUISA PRÉ-CLÍNICA
4.1. Substância nova.
4.2. Fase pré-clínica
4.3. Estudos da nova molécula em animais, após identificada em experimentações “in vitro” como tendo potencial terapêutico
4.4. Informações preliminares sobre atividade farmacológica e segurança
4.5. As substâncias com atividade farmacológica específica e perfil de toxicidade aceitável passam à seguinte fase
4.6. Mais de 90% das substâncias estudadas em esta fase são eliminadas.
4.7. Neste estagio não se pensa ainda no desenvolvimento da formulação final.
5. Pesquisa clínica fase II
5.1. Primeiros estudos realizados em pacientes com a doença para a qual o medicamento está sendo desenvolvido.
5.2. São estudos controlados em número limitado de pacientes (100 a 200)
5.3. Indicação da eficácia
5.4. Confirmação da segurança (medida do índice terapêutico)
5.5. Estudos dose/ resposta são realizados para determinar a dose ótima.
5.6. Biodisponibilidade e bioequivalência de diferentes formulações.
5.7. A formulação final é desenvolvida.
6. Pesquisa clínica fase IV
6.1. O medicamento já foi aprovado para comercialização.
6.2. Estudos pós comercialização
6.3. Farmacovigilância.
6.4. Pesquisas de novas indicações, novos métodos de administração, novas associações (extensão de linha).
6.5. Após o pedido de registro e antes da aprovação da ANVISA para comercialização do produto iniciam-se os estudos de “scale up”.
6.6. Algumas modificações podem acontecer na formula como resultado dos estudos de scale up”.
7. Pré – formulação é a caracterização das propriedades físicas e químicas da substância ativa, o efeito terapêutico, os tipos de sistemas de liberação e a rota de administração.
7.1. Os ensaios são realizados de modo geral durante a fase de estudos pré-clínicos e podem se estender até as fases clínicas I e II.
8. Conhecer o princípio ativo
8.1. Identificação do composto
8.2. Estrutura, forma e peso molecular
8.3. Polimorfismo:
8.4. Influência sobre a velocidade de dissolução.
8.5. Muitos compostos se apresentam sob duas ou mais formas cristalinas.
8.6. A riboflavina apresenta-se em três estados cristalinos com coeficientes de solubilidade de 6,8 e 120mg/ml de água a 25oC
9. ESTUDOS DE FORMULAÇÃO
9.1. Durante os estudos de pré-formulação algumas formulações prévias são desenvolvidas e são aplicadas nos estudos clínicos iniciais. Uma vez nas fases finais o desenvolvimento da formulação final é considerado.
9.1.1. Considera-se a forma farmacêutica final, cor, forma, tamanho, sabor, aparência física final, embalagem, linha de produção, entre outros.
9.2. Escolha do princípio ativo
9.2.1. Estabilidade e incompatibilidades.
9.2.2. A escolha do composto ou da forma cristalina se faz em função de:
9.2.3. Via de administração
9.2.4. Considerações sobre estabilidade
9.2.5. Biodisponibilidade
9.3. Escolha da via de administração
9.3.1. Biodisponibilidade do princípio ativo
9.3.2. Velocidade de ação desejada
9.3.3. Duração do tratamento
9.3.4. Tipo de paciente (normal, internado, ....)
9.4. Excipientes
9.5. Importante: inércia química e inocuidade
9.6. Preferência produtos de composição química conhecida
9.7. Melhor se consta de farmacopéias.
9.8. Propriedades físicas e mecânicas
9.9. Fluidez, compresibilidade, antiaderentes,...
9.10. É importante a influência do excipiente na biodisponibilidade.
9.11. Desenvolvimento de um novo medicamento
9.11.1. Pesquisa clínica
9.11.1.1. Genéricos
9.11.1.2. Após expiração da patente do produto de linha
9.11.1.3. Contêm o mesma quantidade de fármaco na mesma forma farmacêutica.
9.11.1.4. Devem ser bioequivalentes com o produto de referência e portanto apresentar a mesma resposta clínica.
9.11.1.5. Podem diferir nos excipientes e na aparência final.
9.11.1.6. Os estudos são realizados em voluntários sadios.
9.11.1.7. O pedido de registro precisa de um relatório resumido
9.11.1.8. os estudos pré-clinicos de segurança e eficácia foram realizados pelo produto inovador.
9.11.1.9. Somente são exigidos os estudos de bioequivalência
9.11.1.10. O protótipo
9.11.1.10.1. O protótipo é a formulação que resulta dos estudos de pre-formulação e formulação
9.11.1.10.2. Inicialmente são preparados lotes piloto com o protótipo
9.11.1.10.3. Na produção industrial o protótipo dará origem a milhares de exemplares
9.11.1.10.4. Os ensaios clínicos são realizados com o protótipo e portanto tem que ser descrito com detalhe para facilitar sua reprodução.
10. Pesquisa clínica fase I
10.1. Avaliação inicial em humanos voluntários sadios
10.1.1. 20 a 100 voluntários,.
10.2. Avaliar como o corpo humano responde à nova substância
10.3. Determinar melhor forma de administração e efeitos tóxicos e colaterais.
10.4. Estabelecer o perfil farmacocinético do novo fármaco:
10.5. Maior dose tolerável
10.6. Menor dose efetiva
10.7. Duração do efeito
10.8. Efeitos colaterais
10.9. Relação dose/ efeito
11. Pesquisa clínica fase III
11.1. Estudo terapêutico ampliado.
11.2. Mínimo 800 pacientes.
11.3. Compara-se o novo medicamento com outro existente no mercado.
11.4. Risco/ benefício a curto e longo prazo.
11.4.1. Estabelecimento do perfil terapêutico: