1. Os processos envolvidos na imunidade inata
1.1. A imunidade inata representa uma resposta rápida e estereotipada a um número grande, mas limitado, de estímulos.
1.1.1. Moléculas de lipopolissacarídeos, resíduos de manose e ácidos teicoicos, frquentemente encontradas na superfície de microorganismos, constituem Padrões Moleculares Associados a Patógenos (PAMPs) e ativam a resposta imune inata, por interação com diferentes receptores conhecidos como Receptores de Reconhecimento de Padrões (RRP), dentre os quais a família dos receptores Toll-like (TLRs).
1.1.1.1. Essa interação é semelhante à complementaridade entre antígeno e anticorpo ou entre antígeno e receptor de linfócitos T (TCR), mas, nesse caso, não há diversidade nem capacidade adaptativa para a geração de novos receptores ou reconhecimento de novos padrões moleculares que não aqueles já programados no codigo genetico.
2. As principais células efetoras da imunidade inata são: macrófagos, neutrófilos, células dendríticas e células Natural Killer – NK.
2.1. Outros receptores presentes em fagócitos, citocinas, interleucinas e imunoglobulinas (tipo FcγR).
2.1.1. Esses receptores estão presentes principalmente em macrófagos, neutrófilos e células dendríticas
3. Fagocitose A fagocitose se inicia pela ligação dos receptores de superfície do fagócito ao patógeno, o qual, então, é internalizado em vesículas denominadas fagossomos. No interior do fagócito, o fagossomo funde-se a lisossomos, cujo conteúdo é liberado com a digestão e a eliminação do patógeno.
3.1. Alterações em genes dos componentes do sistema de oxidases presentes na membrana do fagolisossomo levam à incapacidade na explosão respiratória e à geração de espécies reativas de oxigênio (EROs).
3.1.1. DCs imaturas são eficientes na captura de antígenos, enquanto as maduras são muito eficientes na apresentação. Durante sua vida útil, as DCs imaturas migram da medula óssea pela corrente sanguínea, atingindo tecidos periféricos como a pele, onde se tornam residentes (células de Langerhans).
3.1.1.1. Os antígenos capturados são processados dentro da célula e apresentados em sua superfície, inseridos em moléculas do MHC. Antígenos proteicos são apresentados por moléculas MHCs clássicas (de classes I e II) que estimulam LTαβ. Antígenos lipídicos são apresentados por moléculas MHCs não clássicas como CD1 e estimulam principalmente LTγδ e células NK/T.
3.1.1.1.1. Após o contato com o antígeno, as DCs se tornam ativadas e migram pelos vasos linfáticos até os órgãos linfoides secundários. Podem receber sinais de maturação a partir de células NK, NK/T e LT, de moléculas proinflamatórias, como citocinas, prostaglandinas e interferons e dos PAMPs. As DCs retêm o antígeno nos órgãos linfoides por períodos extensos, o que pode contribuir para a memória Células dendríticas e geração de LTs antígenos específicos.
4. Células Dendríticas
4.1. As células dendríticas, especializadas na captura e apresentação de antígenos para os linfócitos, são consideradas uma ponte entre a imunidade inata e a adaptativa, por serem atraídas e ativadas por elementos da resposta inata e viabilizarem a sensibilização de LT da resposta imune adaptativa. Residem em tecidos periféricos, como pele, fígado e intestino, onde capturam antígenos e se tornam ativadas, migrando para os linfonodos regionais, nos quais processam e apresentam antígenos proteicos ou lipídicos aos LTs.
5. Neutrófilos
5.1. Os neutrófilos são os leucócitos mais abundantes no sangue periférico, com importante papel nas fases precoces das reações inflamatórias e sensíveis a agentes quimiotáxicos como produtos de clivagem de frações do complemento (C3a e C5a) e substâncias liberadas por mastócitos e basófilos.
5.1.1. Estão entre as primeiras células a migrarem dos vasos para os tecidos atraídos por quimiocinas, como a IL-8, e são ativados por diversos estímulos, como produtos bacterianos, proteínas do complemento (C5a), imunocomplexos (IC), quimiocinas e citocinas.
5.1.1.1. A capacidade fagocitária dos neutrófilos é estimulada pela ligação de seus receptores para opsoninas, Fc de IgG, C3b, e TLRs.
5.1.1.2. Essas células também sofrem degranulação, liberando três classes de grânulos no meio extracelular:
5.1.1.3. 1.Grânulos primários ou azurófilos, que contêm mediadores importantes como mieloperoxidase, defensinas, elastase neutrofílica, proteína de aumento da permeabilidade bacteriana e catepsina 2. Grânulos secundários, que apresentam componentes secretados especificamente por neutrófilos, sendo a lactoferrina o principal exemplo. 3. Grânulos terciários, cujas principais proteínas são as catepsinas e gelatinases.
6. CURIOSIDADES SOBRE NEUTRÓFILOS
6.1. Estudos recentes mostram que os neutrófilos também podem gerar as chamadas “armadilhas extracelulares neutrofílicas” (NETs, do inglês neutrophilic extracellular traps), formadas por substâncias dos grânulos e componentes nucleares capazes de anular fatores de virulência e destruir bactérias extracelulares.
6.2. As NETs estão presentes em grande quantidade em sítios inflamatórios, atuando diretamente sobre os microorganismos e servindo também como barreira física que impede sua disseminação.
6.3. Normalmente, os neutrófilos são eliminados da circulação e dos tecidos inflamados por apoptose. Distúrbios na apoptose dessas células têm sido associados a diversas condições autoimunes, especialmente ao LES, uma vez que restos apoptóticos circulantes contendo materiais nucleares poderiam levar à produção de uma variedade enorme de autoanticorpos.
7. Macrófagos
7.1. Os monócitos constituem 3% a 8 % dos leucócitos circulantes e, no tecido conjuntivo ou parênquima de órgãos, dão origem a macrófagos e células dendríticas mieloides. Os monócitos e macrófagos são fagócitos eficientes, engolfando patógenos e debris celulares.
7.2. Ao contrário dos neutrófilos, os macrófagos podem permanecer no tecido por meses a anos, atuando como verdadeiras sentinelas.
7.3. Além de seu papel na imunidade inata, processam e apresentam antígenos via moléculas de MHC, estimulando, assim, a resposta mediada por LT.
8. CURIOSIDADES SOBRE NEUTRÓFILOS
8.1. Recentemente, propôs-se a existência de três subpopulações de macrófagos: macrófagos ativados, de reparo tecidual e reguladores.
8.2. 1. Os primeiros seriam os macrófagos clássicos, com atividade microbicida e tumoricida, que secretam grandes quantidades de citocinas e mediadores pro-inflamatórios, apresentam antígenos aos LTs e estão envolvidos com a resposta imune celular.
8.3. 2. O segundo tipo, ativado por IL-4, estaria basicamente envolvido no reparo tecidual, estimulando fibroblastos e promovendo deposição de matriz extracelular.
8.4. 3. O terceiro tipo exerceria atividade reguladora mediante liberação de IL-10, uma citocina antiinflamatória.
9. CURIOSIDADE SOBRE DENDRÍTICAS
9.1. Essas células ordenação a migração de outros tipos de células imunes dentro dos linfonodos via secreção de quimiocinas e regulam a diferenciação, a maturação e a função de LT de modo contato-dependente e por secreção de fatores solúveis, fundamentais para o início e a coordenação da resposta imunológica adquirida.
9.2. Recentemente, propôs-se a existência de três subpopulações de macrófagos: macrófagos ativados, de reparo tecidual e reguladores.
9.3. 1. Os primeiros seriam os macrófagos clássicos, com atividade microbicida e tumoricida, que secretam grandes quantidades de citocinas e mediadores pro-inflamatórios, apresentam antígenos aos LTs e estão envolvidos com a resposta imune celular.
9.3.1. 2. O segundo tipo, ativado por IL-4, estaria basicamente envolvido no reparo tecidual, estimulando fibroblastos e promovendo deposição de matriz extracelular.
9.3.1.1. 3. O terceiro tipo exerceria atividade reguladora mediante liberação de IL-10, uma citocina antiinflamatória.
9.3.1.1.1. Duas vias de diferenciação das DCs a partir de um progenitor comum. A via mieloide gera DCs mieloides (mDCs), entre os quais estão as células de Langerhans, as principais DCs na pele e as DCs intersticiais encontradas em outros tecidos. A outra via de diferenciação gera as DCs plasmocitoides (pDCs), que predominam no sangue periférico e secretam grandes quantidades de interferon tipo I (IFN-α/β) na vigência de infecções virais.
10. Também produzem espécies reativas de oxigênio (EROs), como ânion superóxido, radical hidroxila e peróxido de hidrogênio (H2 O2 ), e intermediários reativos do nitrogênio cujo principal representante é o óxido nítrico (NO). O NO é produzido pela sintetase do óxido nítrico induzível, iNOS, ausente em macrófagos em repouso, mas induzida por ativação de TLRs em resposta a PAMPs, especialmente na presença de INF-γ.
10.1. Na inflamação, os macrófagos atuam como APCs, potencializando a ativação de LT e LB pela expressão de moléculas coestimuladoras, e liberam citocinas pro-inflamatórias como IL-1, IL-6, IL-12, TNF-α e quimiocinas.
10.1.1. Alguns micro-organismos, como o Mycobacterium tuberculosis, são resistentes à ação microbicida e permanecem viáveis nos fagossomos de macrófagos por muito tempo.
10.1.1.1. Esses macrófagos se tornam grandes e multinucleados (células gigantes) e, juntamente com linfócitos e fibroblastos que se acumulam a seu redor, formam os granulomas, que constituem a tentativa do organismo de impedir a disseminação do patógeno.
10.1.1.1.1. Células Natural Killer As células Natural Killer (NK) têm origem na medula óssea, a partir de um progenitor comum aos LTs, constituindo de 5% a 20% das células mononucleares do sangue. São uma importante linha de defesa inespecífica, reconhecendo e lisando células infectadas por vírus, bactérias e protozoários, bem como células tumorais.
10.1.1.1.2. Recrutam neutrófilos e macrófagos, ativam DCs e linfócitos T e B.14 A expansão e a ativação das NKs são estimuladas pela IL15, produzida por macrófagos, e pela IL-12, indutor potente da produção de IFN-γ e ação citolítica. Uma vez ativadas, as NKs lisam células infectadas e tumorais e secretam citocinas pro-inflamatórias (IL-1, IL-2 e principalmente IFN-γ).
10.1.1.1.3. A citólise mediada pelas NKs ocorre pela ação das enzimas perforinas, que criam poros na membrana das células-alvo, e granzimas, que penetram nas células, desencadeando morte celular por apoptose.
10.1.1.1.4. ,As células NKs apresentam receptores de ativação e de inibição, e o balanço entre os sinais gerados por eles determina sua ativação. Uma classe de receptores pertence à superfamília das imunoglobulinas (KIR), enquanto a outra pertence à família das lectinas tipo-C. No homem, há 14 receptores KIR, oito inibidores e seis ativadores.
10.1.1.1.5. Os receptores de inibição reconhecem moléculas MHC de classe I próprias, expressas na superfície de todas as células nucleadas. De modo geral, há dominância dos receptores de inibição, impedindo a lise das células normais do hospedeiro, que expressam moléculas de MHC de classe I.
11. Mastócitos
11.1. Os mastócitos são células derivadas de progenitores hematopoiéticos CD34+ na medula óssea e, em geral, não são encontrados na circulação. Da medula óssea, os progenitores migram para os tecidos periféricos como células imaturas e se diferenciam in situ de acordo com as características particulares do microambiente.
11.2. Os mastócitos maduros distribuem-se estrategicamente junto a vasos sanguíneos, nervos e sob o epitélio da pele e mucosas, são particularmente abundantes em áreas de contato com o meio ambiente e desempenham papel primordial nas reações inflamatórias agudas.
11.3. Os mastócitos apresentam na superfície receptores de alta afinidade, FcεRI, ligados a moléculas de IgE, e são ativados pelo reconhecimento de antígenos multivalentes pelas IgEs.
11.4. Estímulos como produtos da ativação do complemento, substâncias básicas, inclusive alguns venenos de animais, certos neuropeptídeos e diversos agentes físicos (trauma mecânico, calor e frio) podem ativar mastócitos, independentemente da ligação de IgE. A ligação de componentes bacterianos aos TLRs 1, 2, 4 e 6 e a outros receptores específicos, como o CD48, também ativa os mastócitos, levando à liberação de mediadores.
11.5. O exemplo clássico de seu envolvimento em processos inflamatórios são as reações alérgicas em que os mastócitos, juntamente com seu equivalente circulante, o basófilo, em contato com o alérgeno, desencadeiam reação de hipersensibilidade do tipo I via ativação de FcεRI.
11.6. Após o estímulo, ocorrem degranulação e liberação de mediadores preformados, seguida da liberação de mediadores neoformados. Os mediadores preformados incluem aminas vasoativas proteases, heparina, IL-4, TNF-α e GM-CSF (Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor).
11.7. Os mediadores formados após ativação incluem o fator ativador de plaquetas (PAF), derivados do ácido araquidônico e uma série de citocinas. A liberação desses mediadores induz a migração de células inflamatórias (neutrófilos e macrófagos), aumento da permeabilidade vascular, secreção de muco, aumento da motilidade gastrintestinal e broncoconstrição, que constituem os sinais e sintomas de alergia e anafilaxia.
11.7.1. A urticária idiopática crônica é causada principalmente por degranulação de mastócitos, sendo que, em 25% a 50% dos casos, são encontrados autoanticorpos direcionados contra os receptores FcεRIα e, com menos frequência, contra a própria IgE. Esses autoanticorpos causam liberação de histamina e caracterizam a urticária crônica autoimune, com aspectos clínicos e histológicos similares aos encontrados em uma reação de fase tardia.
12. CURIOSIDADES SOBRE MASTÓITOS
12.1. Há evidências experimentais da participação de mastócitos também em doenças cardiovasculares, processos neoplásicos, infecções parasitárias e bacterianas, enfermidades fibrosantes e doenças autoimunes.
12.2. Vários estudos histológicos têm relatado a presença de mastócitos na sinóvia normal humana e expansão dessa população na artrite reumatoide, gota, osteoartrose e outras. As funções efetoras dos mastócitos na sinóvia sugerem sua participação no recrutamento de leucócitos, ativação e hiperplasia de fibroblastos, angiogênese e destruição da cartilagem e do osso. Também participam da destruição articular ao induzir fibroblastos e condrócitos a secretarem metaloproteinases de matriz e promover diferenciação de osteoclastos.
13. Basófilos
13.1. São granulócitos derivados de progenitores na medula óssea, onde amadurecem, constituindo menos de 1% dos leucócitos do sangue periférico. Embora não estejam normalmente presentes nos tecidos, podem ser recrutados para sítios inflamatórios, em conjunto com eosinófilos.
13.2. Os grânulos presentes nos basófilos apresentam mediadores similares aos dos mastócitos. Os basófilos também expressam FcεRI, ligam IgE e são ativados por complexos IgE-antígeno, podendo contribuir para as reações de hipersensibilidade imediata Eosinófilos Os granulócitos eosinófilos são células importantes no combate a infecções, sendo sua ação antiparasitária (helmintos) uma das mais potentes e eficazes do organismo.
14. CURIOSIDADE SOBRE BASÓFILOS
14.1. São também importantes nas reações alérgicas e asma.
14.2. Os eosinófilos se desenvolvem na medula óssea, produzindo e armazenando muitos grânulos proteolíticos secundários antes de sair da medula. Após a maturação, circulam pela corrente sanguínea em pequenas quantidades, podendo ser encontrados em maior número nas regiões de mucosas, como do trato gastrintestinal, respiratório e geniturinário. Os eosinófilos são recrutados para sítios de infecções parasitárias e reações alérgicas por moléculas de adesão e quimiocinas.
14.3. Combatem infecções parasitárias por citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos, com participação do receptor FcεRI. Durante esse processo, aderem aos patógenos revestidos com anticorpos IgE (ou IgA) e liberam seu conteúdo granular após ligação dos receptores FcεRI com a IgE ligada ao antígeno-alvo.
14.4. Uma vez ativados, os eosinófilos induzem inflamação, mediante produção e liberação do conteúdo dos grânulos catiônicos eosinofílicos.
14.5. Os principais componentes desses grânulos são: proteína básica principal, proteína catiônica eosinofílica, neurotoxina derivada de eosinófilos e peroxidase eosinofílica, que têm grande potencial citotóxico sobre parasitas, mas também podem causar lesão tecidual.
14.6. A proteína catiônica eosinofílica e a neurotoxina são ribonucleases com propriedades antivirais.
14.7. A proteína catiônica eosinofílica cria poros na membrana da célula-alvo, permitindo a entrada de outras moléculas citotóxicas, além de inibir a proliferação de LT, suprimir a produção de anticorpos por LB, induzir a degranulação de mastócitos e estimular a secreção de glicosaminoglicanos por fibroblastos.
14.8. A peroxidase eosinofílica forma EROs e NO, promovendo estresse oxidativo na célula-alvo e causando morte celular por apoptose e necrose.
14.9. Outros mecanismos efetores que contribuem para o processo inflamatório incluem a produção de uma variedade de citocinas, como IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 e TNF-α,25 e liberação de mediadores lipídicos pro-inflamatórios, como os leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4) e as prostaglandinas (PGE2).
14.10. Enzimas como a elastase e fatores de crescimento como TGF-β, fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e fator de crescimento de vasos endoteliais (VEGF) contribuem para a remodelação tecidual.
15. O Sistema Complemento
15.1. É constituído por uma família de mais de 20 glicoproteínas plasmáticas, sintetizadas principalmente no fígado, mas também por macrófagos e fibroblastos. Cada componente ativado no SC adquire atividade proteolítica, ativando os elementos seguintes em cascata.
15.2. Ao longo do processo, ocorre a produção de diversos mediadores que alteram a permeabilidade vascular e contribuem para o desenvolvimento da resposta inflamatória.
15.3. Ocorre a formação do complexo de ataque à membrana (MAC), que promove a lise osmótica da célula-alvo, favorecendo a eliminação do agente infeccioso. Há três vias de ativação do SC: clássica, alternativa e via das lectinas ligadoras de manose (MBL). A ativação dessas vias contribui para a integração dos mecanismos efetores da imunidade inata e adaptativa.
15.4. Na resposta imune inata, patógenos que invadem o organismo deparam com substâncias solúveis da resposta imune inata, como as proteínas do SC, proteína C reativa e outras. Na imunidade adaptativa, o SC é ativado pela ligação de anticorpos preformados ao patógeno ou antígeno (imunocomplexo).
15.5. A via das lectinas tem início pelo reconhecimento de manose na superfície de micro-organismos pela MBL ligada às serinaproteases MASP1 e MASP2. A ativação dessas proteases resulta na quebra dos componentes C2 e C4 do SC em fragmentos menores (C2b e C4a) e fragmentos maiores (C2a e C4b).
15.6. O complexo C4bC2a constitui a C3 convertase da via clássica, que cliva C3 em C3a solúvel e C3b, que, por sua vez, se liga a C4bC2a na superfície do micro-organismo. O complexo C4bC2aC3b, denominado C5 convertase, cliva o componente C5, dando sequência a essa via, que culmina com a formação do MAC.
15.7. A via clássica se assemelha à via das lectinas e se inicia pela ligação do componente C1q a duas moléculas de IgG ou a uma de IgM, complexadas ao antígeno-alvo (imunocomplexos). Essa ligação ativa as proteases R (C1r) e S (C1s) associadas a C1q, que clivam os componentes C2 e C4, dando sequência à via como descrito.
15.7.1. A proteína básica principal apresenta toxicidade para parasitas, induz a degranulação de mastócitos e basófilos, e ativa a síntese de fatores de remodelação por células epiteliais.
15.8. A via clássica está associada à resposta imune específica humoral, pois depende da produção prévia de anticorpos específicos aderidos à superfície dos patógenos.
15.9. A via alternativa se inicia com a quebra espontânea do componente C3 nos fragmentos C3a e C3b. A clivagem expõe uma ligação tioéster no fragmento C3b, que permite sua ligação covalente à superfície dos micro-organismos invasores. Não havendo ligação do componente C3b, a ligação tioéster é rapidamente hidrolisada e o fragmento, inativado. A ligação de C3b permite a ligação ao Fator B, que, em seguida, é clivado nos fragmentos Ba e Bb pelo Fator D. O complexo C3bBb (C3 convertase da via alternativa) cliva mais moléculas C3 e permanece ligado na superfície. Esse complexo é estabilizado pela properdina (fator P), amplificando a quebra de C3. C3bBb cliva o componente C3, gerando C3bBbC3b, uma protease capaz de clivar C5, última etapa da via alternativa.
15.10. O complexo C5b,6,7 permite a ligação do componente C8 e, finalmente, há polimerização do C9 atravessando a bicamada lipídica e promovendo lise osmótica do agente infeccioso. Os fragmentos menores, liberados durante a ativação da cascata, têm efeitos biológicos importantes.
15.11. C2a e C4a estão relacionados a mudanças na permeabilidade vascular, Bb está relacionado à ativação dos macrófagos, C3a, C4a e C5a induzem ativação de mastócitos e neutrófilos, enquanto C5a estimula a motilidade e a adesão dos neutrófilos ao foco inflamatório.
15.12. Os fragmentos C3b e C4b funcionam como opsoninas, intensificando o processo de fagocitose pela interação com o receptor de complemento CR1, presente na superfície dos fagócitos. A interação CR1-C3b promove também a depuração dos imunocomplexos, que são transportados pelas hemácias e removidos por fagócitos no fígado e baço.
15.13. A regulação da ativação do SC é promovida tanto por proteínas solúveis circulantes quanto acopladas à membrana celular. Esse mecanismo é espécie-específico, assegura que a ativação do SC em baixos níveis não comprometa as células do próprio organismo e impede que, nos momentos de intensa ativação, ocorra deposição dos complexos gerados sobre as células autólogas.
16. O complexo de histocompatibilidade principal
16.1. O complexo de histocompatibilidade principal humano, MHC, é composto por um conjunto de genes altamente polimórficos, denominados complexo HLA (human leukocyte antigen), e compreende mais de 120 genes funcionais, dos quais cerca de 20% estão associados à imunidade.
16.2. A associação entre doenças autoimunes e genes do MHC reflete o importante papel dessas moléculas no direcionamento da resposta imune. Por seu papel na apresentação de antígenos, o MHC estabelece um elo entre a resposta inata e a resposta adaptativa.
16.3. No homem, esses genes situam-se no cromossomo 6 e, tradicionalmente, são divididos em classes I, II e III.27 Apenas os genes de classes I e II estão envolvidos na apresentação de antígenos proteicos para LT. As moléculas de classe I estão presentes na superfície de todas as células nucleadas, enquanto as de classe II são encontradas basicamente nas APCs (macrófagos, DCs e LB).
16.4. Todas as moléculas de MHC presentes na superfície de uma célula têm um peptídeo associado. Embora as moléculas de classe I e II apresentem características estruturais diversas, ambas são expressas como heterotrímeros em que duas cadeias são da molécula de MHC e a terceira é o peptídeo apresentado aos LT. Na região HLA de classe I, existem cerca de 20 genes, e três deles, HLA-A, B e C, são ditos clássicos. Os genes que codificam as moléculas clássicas do MHC são altamente polimórficos.
16.5. As moléculas de classe I são constituídas por uma cadeia α, codificada pelos genes HLA-A, B ou C e uma cadeia pequena, invariável, a β2 -microglobulina. Uma vez que esses genes apresentam codominância, cada indivíduo pode apresentar de três a seis diferentes tipos de moléculas de HLA de classe I na superfície de suas células, codificadas pelos alelos maternos e paternos dos genes HLA-A, B e C. As moléculas de classe I apresentam para os LTs CD8 peptídeos endógenos, isto é, peptídeos derivados de proteínas autólogas no citoplasma.
16.6. As moléculas HLA de classe II são constituídas por duas cadeias, α e β, ambas codificadas por genes polimórficos existentes nas regiões do complexo MHC de classe II. As cadeias α e β das moléculas de classe II são codificadas pelos genes das famílias HLA-DR, DP e DQ. Em geral, uma cadeia α de um tipo, por exemplo, DR, associa-se com a cadeia β do mesmo tipo, mas pode haver pareamento heterólogo, de modo que, dependendo do grau de homozigose ou heterozigose, um indivíduo pode apresentar na superfície de suas APCs entre 10 e 20 diferentes moléculas de classe II.
16.7. Na nomenclatura dos genes de classe II, a primeira letra indica a classe (D); a segunda, a família (M, O, P, Q, R); e a terceira, a cadeia A (α) ou B (β). Os genes individuais de cada uma dessas famílias são diferenciados por números, e a nomenclatura completa de uma variante alélica é precedida por um asterisco. Por exemplo, HLA-DRB1*0101 significa o alelo 0101 do gene 1, que codifica a cadeia β da molécula de classe II da família DR.
16.8. As moléculas HLA de classe II apresentam para os LT peptídeos exógenos, isto é, derivados da proteólise de proteínas não autólogas nos fagolisossomos.
17. Imunidade Inata no contexto da Resposta Inflamatória
17.1. A primeira defesa do organismo a um dano tecidual é a resposta inflamatória, um processo biológico complexo que envolve componentes vasculares, celulares e uma diversidade de substâncias solúveis, além de apresentar como sinais clínicos característicos rubor, calor, edema, dor e prejuízo funcional.
17.2. A finalidade desse processo é remover o estímulo indutor da resposta e iniciar a recuperação tecidual local. Durante a inflamação, vários sistemas bioquímicos, como cascata do SC e da coagulação, são ativados, auxiliando no estabelecimento, evolução e resolução do processo. Substâncias solúveis de meia-vida curta são liberadas, exercem sua ação e são degradadas. O sucesso na remoção do estímulo desencadeador leva ao término da resposta aguda e reparo tecidual completo.
18. A resposta inflamatória aguda evolui a partir de uma fase vascular iniciada pelas células residentes no tecido imediatamente após o dano. Em condições basais, apenas uma fração dos capilares que compõem a rede tecidual está pérvia, mas, após uma agressão, ocorrem vasodilatação local e aumento da permeabilidade capilar mediados por aminas vasoativas, histamina e serotonina, liberadas por mastócitos e monócitos minutos após a agressão.
18.1. Inicialmente, saem do leito capilar eletrólitos e pequenas moléculas, constituindo o transudato; posteriormente saem também moléculas maiores como albumina e fibrinogênio, constituindo o exsudato. A saída de proteínas para o espaço extravascular é acompanhada de saída de água, e marginalização dos leucócitos, que passam a circular junto ao endotélio. O endotélio local torna-se ativado, expressando moléculas de superfície que favorecem a aderência dos leucócitos e a eventual migração destes para os tecidos. Saem também para o espaço extravascular e são ativados alguns componentes do SC, do sistema gerador de cininas e do sistema da coagulação.
18.2. Macrófagos residentes no tecido lesado liberam citocinas inflamatórias, como IL-1, TNF-α e quimiocinas.28 Mecanismos de migração dos leucócitos para o sítio inflamatório. Os macrófagos estimulados pelos indutores da resposta inflamatória produzem citocinas, como TNF-α e IL-1, as quais induzem as células endoteliais das vênulas endoteliais a expressarem selectinas, ligantes para integrinas e quimiocinas.
18.3. As selectinas medeiam a adesão fraca dos neutrófilos, as integrinas promovem a adesão forte e as quimiocinas ativam e estimulam a migração dos neutrófilos para o foco inflamatório. Os monócitos e linfócitos T ativados usam os mesmos mecanismos para migrar para os locais de infecção.
18.4. As selectinas medeiam a adesão fraca dos neutrófilos, as integrinas promovem a adesão forte e as quimiocinas ativam e estimulam a migração dos neutrófilos para o foco inflamatório. Os monócitos e linfócitos T ativados usam os mesmos mecanismos para migrar para os locais de infecção.
18.5. A migração de células circulantes para os tecidos, denominada diapedese, é direcionada pela presença de um gradiente de substâncias quimiotáticas no sítio inflamatório. Uma vez no tecido, as células buscam fagocitar o patógeno, permitindo o reparo da lesã.
19. Na inflamação aguda, predominam elementos da resposta imune inata e as principais células envolvidas são os neutrófilos e macrófagos.
19.1. O processo inflamatório se mantém e sofre alterações qualitativas, caracterizadas por mudança progressiva nos elementos celulares e solúveis que infiltram o tecido. A permanência do agente lesivo leva à cronificação do processo, havendo concomitância de destruição e reparo tecidual.
19.1.1. O tecido apresenta caracteristicamente um infiltrado constituído por células mononucleares (monócitos, macrófagos e linfócitos), sinais de angiogênese e fibrose. Diversos estímulos persistentes podem induzir a cronificação do processo inflamatório, tais como bactérias intracelulares (por exemplo, Mycobacterium tuberculosis), substâncias químicas como a sílica, e mesmo agentes físicos, como a radiação ultravioleta e os traumas repetitivos. Os mecanismos envolvidos na inflamação crônica sistêmica de etiologia não conhecida, como a artrite reumatoide, não são tão bem esclarecidos quanto aqueles associados a processos infecciosos.
20. Migração dos leucócitos: moléculas de adesão
20.1. Em condições normais de fluxo sanguíneo, as células circulam no centro do vaso, onde a resistência é menor e a velocidade do fluxo, maior. Quando há vasodilatação, a velocidade do fluxo sanguíneo diminui e as células circulantes colidem mais frequentemente com as células endoteliais ativadas que expressam moléculas de superfície capazes de se ligar aos leucócitos.
20.2. As células endoteliais ativadas expressam altos níveis de moléculas de adesão da família das selectinas, molécula 1 de adesão intercelular (ICAM-1) e molécula 1 de adesão da célula vascular (VCAM-1). A ativação endotelial é ocasionada por subprodutos de micro-organismos, citocinas (IL-1, TNF-α), componentes ativados do SC, fatores da coagulação, histamina e leucotrieno B4.
20.3. As selectinas são glicoproteínas presentes em leucócitos (L-selectina), endotélio (E-selectina e P-selectina) e plaquetas (P-selectina) que se ligam a moléculas glicosiladas presentes na superfície de outras células e, em geral, medeiam adesão de baixa afinidade entre leucócitos e endotélio.
20.4. Apesar da baixa afinidade, essa interação é suficiente para atrair os leucócitos para a periferia e promover contato com o endotélio. Tomando como exemplo um neutrófilo, seu primeiro contato com o endotélio ativado é mediado pela interação das selectinas P e E no endotélio à mucina presente na sua superfície. A selectina L de expressão constitutiva nos neutrófilos liga-se ao conjunto de mucinas na superfície do endotélio. Essas ligações são de dissociação rápida, o que faz com que os neutrófilos rolem na parede do vaso impelidos pelo fluxo sanguíneo e sejam expostos a fatores quimiotáticos.
20.5. Entre os fatores quimiotáticos, destacam-se fragmentos de fibrina, colágeno, fatores solúveis plaquetários, mediadores dos mastócitos, C5a, C3a e C4a, resíduos do metabolismo bacteriano como os peptídeos n-formilados, e as quimiocinas secretadas por diferentes tipos celulares.
20.5.1. As quimiocinas induzem alterações em outro conjunto de adesinas na superfície dos leucócitos, as integrinas, levando ao reconhecimento de maior avidez aos ligantes expressos no endotélio, imobilizando os neutrófilos e promovendo sua aderência à parede do vaso.
20.5.2. A migração das células aderidas para o tecido adjacente é direcionada pelo gradiente crescente de produtos quimiotáticos, facilitado pela interação das integrinas aos componentes da matriz extracelular como a fibrina e a fibronectina.
20.5.3. O extravasamento e a migração leucocitária são dependentes de quimiocinas como IL-8 e MCP-1, que são produzidas nos locais de infecção e se ligam aos proteoglicanos na matriz extracelular e em moléculas similares na superfície das células endoteliais. A IL-8, liberada por macrófagos ativados, atrai neutrófilos, que são estimulados a penetrar no tecido inflamado, ao passo que MCP-1 recruta monócitos, células T, células NK e células dendríticas mais tardiamente, estão esquematizadas algumas moléculas de adesão e os respectivos ligantes. A dinâmica de produção das moléculas de adesão varia de minutos a horas.
20.6. Algumas, como a selectina P, se encontram na membrana de vesículas secretórias intracitoplasmáticas (corpos de Weibel-Palade) que, rapidamente, se fundem à membrana plasmática quando a célula é estimulada. Outras, como a selectina E, ICAM-1 e VCAM-1, demandam horas para sua síntes
21. Mediadores solúveis da resposta inflamatória Os mediadores da resposta inflamatória são variados e derivam de precursores plasmáticos e celulares, podendo ser classificados de acordo com suas propriedades bioquímicas em: aminas vasoativas, peptídeos vasoativos, produtos de clivagem do SC, mediadores lipídicos, citocinas, quimiocinas e enzimas proteolíticas.
21.1. A histamina exerce seus efeitos fisiológicos mediante interação com quatro diferentes receptores da célula-alvo, H1, H2, H3 e H4. H1 promove a contração da musculatura lisa de vários órgãos e o aumento da permeabilidade dos capilares venosos (fármacos genericamente conhecidos como anti-histamínicos bloqueiam esses receptores).
21.2. H2 aumenta a secreção de ácido gástrico e promove relaxamento da musculatura lisa. H3 está envolvido no feedback negativo da síntese de histamina e H4 medeia quimiotaxia de mastócitos.
21.3. A bradicinina faz parte da família de peptídeos gerados no plasma por ação de enzimas sobre cininogênios. Os receptores para bradicinina B2 são constitutivos e medeiam o aumento do fluxo sanguíneo e da permeabilidade vascular, broncoconstrição e estimulação de receptores algésicos.
21.4. Os receptores B1 , pouco expressos na maioria dos tecidos em condições normais, são rapidamente induzidos em condições patológicas por vários estímulos pro-inflamatórios, como as citocinas IL-1, IFN-γ e TNF-α.
21.4.1. Outro grupo de moléculas importantes no processo inflamatório são os neuropeptídeos, substância P, neurocinina A, VIP (vasoactive intestinal peptide), CGRP (calcitonin generelated peptide), somatostatina e encefalinas. A substância P e o CGRP têm efeitos pro-inflamatórios e são responsáveis pela inflamação neurogênica. A substância P e as neurocininas atuam nos receptores NK1 , aumentando o fluxo sanguíneo e a permeabilidade vascular, e em receptores NK2 , induzindo broncoconstrição.
21.4.2. Os mediadores lipídicos derivados do ácido araquidônico são produzidos pela ativação de fosfolipases que clivam os fosfolipídios constituintes da membrana celular, gerando prostaglandinas, leucotrienos e PAF (fator ativador de plaquetas). As prostaglandinas têm funções inflamatórias como febre, hiperalgesia e vasodilatação, potencializando edema e contração ou relaxamento da musculatura lisa.
21.4.3. Esses mediadores também atuam em processos fisiológicos, como na manutenção da integridade do epitélio das mucosas, manutenção da função renal, reprodução (sobrevivência do feto, implante de ovo, contração do útero durante o parto) proliferação e morte celular.
21.4.4. A inflamação fornece sinais fundamentais para ativação de LT e LB, iniciando, assim, a resposta imune específica e contribuindo para a integração entre imunidade inata e adquirida.