1. :zap: Geistesblitze
1.1. Mecanismos dos fármacos anti-inflamatórios esteroides e não-esteroides
2. OBJETIVO 1- CARACTERIZAR A RESPOSTA IMUNE INATA (células e tecidos, funções)
2.1. **1. Resposta Imune Inata**
2.1.1. - **Definição**:
2.1.1.1. Primeira linha de defesa do organismo, responsável por reconhecer e responder rapidamente a patógenos por meio de padrões moleculares conservados.
2.1.2. - **Características**:
2.1.2.1. - **Rápida**: Atua em minutos a horas após a infecção.
2.1.2.2. - **Não específica**: Reconhecimento de PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns) e DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns).
2.1.2.3. - **Sem memória imunológica**: Resposta semelhante em exposições repetidas ao mesmo patógeno.
2.2. **2. Diferenciação das Células da Imunidade Inata a partir da Hematopoese**
2.2.1. - **Hematopoese**:
2.2.1.1. Processo de formação das células sanguíneas na medula óssea.
2.2.2. - **Célula-Tronco Hematopoiética Multipotente (CTH)**:
2.2.2.1. - Origem de todas as células do sistema imunológico.
2.2.2.2. - Diferencia-se em **Progenitores Mieloides Comuns (CMPs)** e **Progenitores Linfoides Comuns (CLPs)**.
2.2.2.2.1. - **Diferenciação para Linhagem Linfoide**:
2.2.2.2.2. - **Diferenciação para Linhagem Mieloide**:
2.3. **4. Funções das Células da Imunidade Inata**
2.3.1. - **Neutrófilos**:
2.3.1.1. - **Fagocitose**: Englobamento e destruição de patógenos.
2.3.1.2. **Destruição Intracelular**: Via espécies reativas de oxigênio (ROS) e nitrogênio (RNS).
2.3.1.3. **Formação de NETs**: Liberação de fibras de DNA para aprisionar e matar microrganismos.
2.3.2. - **Macrófagos**:
2.3.2.1. **Fagocitose**: Ingestão e digestão de patógenos e células mortas.
2.3.2.2. **Apresentação de Antígenos**: Via MHC classe II para ativação de linfócitos T auxiliares.
2.3.2.3. **Secreção de Citocinas**: IL-1, TNF-α, IL-6 para promover inflamação.
2.3.3. - **Células Dendríticas**:
2.3.3.1. **Captura de Antígenos**: Fagocitose e pinocitose de patógenos.
2.3.3.2. **Migração**: Para linfonodos para apresentação de antígenos via MHC I e II.
2.3.3.3. **Ativação de Linfócitos T**: Polarização da resposta imune adaptativa.
2.3.4. - **Mastócitos**:
2.3.4.1. **Liberação de Mediadores**: Histamina, heparina, citocinas, quimiocinas.
2.3.4.2. **Papel na Inflamação**: Aumenta a permeabilidade vascular e recrutamento de leucócitos.
2.3.5. - **Eosinófilos**:
2.3.5.1. **Ataque a Parasitas**: Liberação de proteínas citotóxicas, como a proteína básica maior (MBP).
2.3.5.2. **Modulação de Respostas Alérgicas**: Liberação de citocinas inflamatórias.
2.3.6. - **Células NK**:
2.3.6.1. **Citotoxicidade**: Reconhecimento e destruição de células-alvo via liberação de perforinas e granzimas.
2.3.6.2. **Produção de Citocinas**: IFN-γ para ativação de macrófagos.
2.4. **3. Localização das Células nos Tecidos**
2.4.1. - **Neutrófilos**:
2.4.1.1. - Circulam no sangue em estado de repouso.
2.4.1.2. - **Migração**:
2.4.1.2.1. Recrutados para os tecidos por quimiocinas (IL-8) durante infecções.
2.4.2. - **Macrófagos**:
2.4.2.1. - **Localização**:
2.4.2.1.1. Residem em tecidos específicos, apresentando subtipos especializados:
2.4.3. - **Células Dendríticas**:
2.4.3.1. - Encontradas em tecidos epiteliais (pele, mucosas) e em órgãos linfáticos secundários (linfonodos, baço).
2.4.4. - **Mastócitos**:
2.4.4.1. - Residem em tecidos conjuntivos e nas mucosas, especialmente próximo aos vasos sanguíneos.
2.4.5. - **Células NK**:
2.4.5.1. - Circulam no sangue e estão presentes nos órgãos linfáticos.
2.5. **5. Receptores de Reconhecimento de Padrões (PRRs)**
2.5.1. - **Tipos de PRRs**:
2.5.1.1. **Toll-Like Receptors (TLRs)**: Localizados na membrana plasmática e em organelas intracelulares; reconhecem PAMPs como LPS bacteriano (TLR4) e RNA viral (TLR3).
2.5.1.2. **NOD-Like Receptors (NLRs)**: Intracelulares, detectam produtos bacterianos e danos celulares; ativam o inflamassoma (NLRP3).
2.5.1.3. **Receptores Scavenger**: Reconhecem moléculas ligadas a patógenos e células danificadas.
2.5.1.4. **Receptores de Lectina Tipo C**: Reconhecem carboidratos presentes na superfície de microrganismos (Dectin-1).
2.6. **6. Mecanismos de Ação da Imunidade Inata**
2.6.1. **Fagocitose**:
2.6.1.1. **Etapas**:
2.6.1.1.1. 1. **Reconhecimento e Adesão**: Os fagócitos possuem receptores (como os Receptores de Manose, Receptores Fc e Receptores Scavenger) que reconhecem PAMPs e opsoninas (anticorpos, proteínas do complemento) na superfície dos patógenos.
2.6.1.1.2. 2. **Engolfamento**: Formação de pseudópodes que envolvem o patógeno, formando um fagossomo.
2.6.1.1.3. 3. **Fusão com Lisossomos**: O fagossomo se funde com lisossomos, formando um fagolisossomo.
2.6.1.1.4. 4. **Digestão**: Enzimas lisossomais, espécies reativas de oxigênio (ROS) e espécies reativas de nitrogênio (RNS) destroem o patógeno.
2.6.2. - **Liberação de Citocinas e Quimiocinas**:
2.6.2.1. **Citocinas Pró-Inflamatórias**: IL-1, IL-6, TNF-α – promovem inflamação, febre e recrutamento de células imunes.
2.6.2.2. **Quimiocinas**: IL-8 (CXCL8) – recrutamento de neutrófilos para o local da infecção.
2.6.3. - **Ativação do Inflamassoma**:
2.6.3.1. - **Complexo Inflamassômico (NLRP3)**:
2.6.3.1.1. **Reconhecimento**: Detecta sinais de perigo, como cristais, ATP extracelular e produtos bacterianos.
2.6.3.1.2. **Formação**: NLRP3 forma um complexo proteico que ativa a caspase-1.
2.6.3.1.3. **Liberação de IL-1β**: Caspase-1 cliva a pró-IL-1β em sua forma ativa, promovendo inflamação.
2.6.4. - **Produção de Espécies Reativas de Oxigênio e Nitrogênio**:
2.6.4.1. **NADPH Oxidase**: Enzima dos fagócitos que gera espécies reativas de oxigênio (ROS), essenciais para o burst respiratório.
2.6.4.2. **Óxido Nítrico (NO)**: Produzido pela enzima iNOS (óxido nítrico sintase induzida) em macrófagos, atuando como molécula antimicrobiana.
2.7. **7. Interação com a Imunidade Adaptativa**
2.7.1. **Apresentação de Antígenos**: - **Células Dendríticas**: Migram dos tecidos periféricos para os linfonodos após capturar antígenos, apresentando-os para linfócitos T na forma de peptídeos associados ao MHC classe I (para linfócitos T CD8+) e MHC classe II (para linfócitos T CD4+). - **Macrófagos**: Apresentam antígenos aos linfócitos T auxiliares (CD4+) no contexto do MHC classe II, promovendo sua ativação e diferenciação.
2.7.2. **Secreção de Citocinas**: - **Diferenciação de Linfócitos T**: IL-12 secretada por células dendríticas e macrófagos polariza linfócitos T CD4+ para a via Th1, promovendo uma resposta imune celular efetiva contra patógenos intracelulares.
2.8. **8. Resposta Inflamatória**
2.8.1. **Inflamação Aguda**:
2.8.1.1. **Fases**: 1. **Reconhecimento do Patógeno**: PRRs (como TLRs) nas células do sistema inato reconhecem PAMPs, ativando a sinalização intracelular que resulta na produção de citocinas e quimiocinas. 2. **Ativação de Células**: Mastócitos e macrófagos liberam mediadores inflamatórios (histamina, prostaglandinas, leucotrienos), aumentando a permeabilidade vascular. 3. **Recrutamento de Células Imunes**: As quimiocinas (IL-8) atraem neutrófilos e monócitos ao local da infecção. 4. **Remoção do Patógeno**: Fagocitose pelos neutrófilos e macrófagos, destruição intracelular dos patógenos. 5. **Resolução**: Liberação de citocinas anti-inflamatórias (IL-10, TGF-β) e apoptose de neutrófilos para encerrar a resposta.
3. OBJETIVO 2 - CARACTERIZAR BARREIRAS FÍSICAS E QUÍMICAS
3.1. **1. Barreiras Físicas e Químicas da Imunidade Inata** - **Definição**: As primeiras linhas de defesa do organismo contra patógenos. Compreendem barreiras físicas (estruturas corporais) e químicas (moléculas com atividade antimicrobiana) que impedem a entrada e proliferação de microrganismos.
3.1.1. **2. Barreiras Físicas**
3.1.1.1. **2.1. Epitélio**: - **Epiderme da Pele**: - **Estrato Córneo**: Camada superficial da pele composta por queratinócitos mortos, ricos em queratina. Atua como uma barreira mecânica resistente à invasão de patógenos. - **Descamamento**: Remoção contínua das células mortas, auxiliando na eliminação de microrganismos aderidos. - **Epitélio das Mucosas**: - **Trato Respiratório**: - **Cílios**: Projeções nas células epiteliais que realizam movimentos coordenados para remover partículas inaladas e microrganismos, processo conhecido como "clearance mucociliar". - **Muco**: Secretado por células caliciformes, age como uma camada viscosa que aprisiona patógenos. - **Trato Gastrointestinal**: - **Células Epiteliais**: Ligadas por junções intercelulares apertadas, impedindo a entrada de microrganismos. - **Peristaltismo**: Movimento muscular que auxilia na eliminação de agentes patogênicos. - **Trato Urogenital**: - **Fluxo Urinário**: A lavagem mecânica impede a colonização bacteriana.
3.1.1.2. **2.2. Barreira Hematoencefálica**: - **Estrutura**: Capilares sanguíneos do sistema nervoso central (SNC) formam uma barreira seletiva, limitando a passagem de substâncias e patógenos. - **Função**: Protege o SNC de infecções e substâncias tóxicas.
3.1.2. **3. Barreiras Químicas**
3.1.2.1. *3.1. Secreções com Atividade Antimicrobiana**: - **Sebum**: - **Origem**: Produzido pelas glândulas sebáceas da pele. - **Composição**: Ácidos graxos e ceras que mantêm o pH da pele levemente ácido (pH ~5.5), inibindo o crescimento bacteriano. - **Suor**: - **Origem**: Produzido pelas glândulas sudoríparas. - **Composição**: Contém ácidos graxos, ácido lático e eletrólitos; ajuda a manter a acidez da pele. - **Muco**: - **Origem**: Secretado por células caliciformes em mucosas. - **Função**: Contém glicoproteínas, como mucinas, que aprisionam partículas e patógenos.
3.1.2.2. **3.2. Peptídeos Antimicrobianos (AMPs)**: - **Defensinas**: - **Origem**: Produzidas por células epiteliais e neutrófilos. - **Função**: Inserem-se nas membranas microbianas, formando poros que causam a lise celular. - **Tipos**: - **α-defensinas**: Encontradas em neutrófilos e células de Paneth no intestino. - **β-defensinas**: Presentes nas mucosas do trato respiratório, gastrointestinal e urogenital. - **Catelicidinas**: - **Origem**: Produzidas por células epiteliais e leucócitos. - **Função**: Disruptam as membranas dos microrganismos e modulam a resposta inflamatória. - **Histatinas**: - **Origem**: Encontradas na saliva. - **Função**: Têm atividade antifúngica, especialmente contra Candida spp.
3.1.2.3. **3.3. Enzimas com Ação Antimicrobiana**: - **Lisozima**: - **Origem**: Presente nas secreções como saliva, lágrimas e leite. - **Função**: Degrada a parede celular bacteriana (peptidoglicano), especialmente de bactérias Gram-positivas. - **Lactoferrina**: - **Origem**: Encontrada no leite, saliva, lágrimas e secreções mucosas. - **Função**: Liga-se ao ferro, essencial para o crescimento bacteriano, tornando-o indisponível para os microrganismos. - **Fosfolipase A2**: - **Origem**: Secretada por células epiteliais. - **Função**: Degrada fosfolipídios da membrana de bactérias.
3.2. **Outras Barreiras Mecânicas** - **5.1. Reflexos Fisiológicos**: - **Tosse e Espirro**: Expulsão mecânica de partículas e microrganismos do trato respiratório. - **Vômito e Diarreia**: Remoção rápida de substâncias tóxicas e patógenos do trato gastrointestinal. - **5.2. Lavagem de Superfícies**: - **Fluxo Urinário**: Elimina microrganismos do trato urinário. - **Lacrimejamento**: Limpeza da superfície ocular e remoção de microrganismos.
4. OBJETIVO 5- DIFERENCIAR ANTÍGENOS (especificidade) DE ANTICORPOS (estrutura, função..)
4.1. **1. Antígenos** - **Definição**: Moléculas reconhecidas como estranhas pelo sistema imunológico, capazes de desencadear uma resposta imune. São geralmente compostos por proteínas, polissacarídeos, lipídios ou ácidos nucleicos. - **Especificidade do Antígeno**: A especificidade de um antígeno está determinada pelas suas **epítopos** (determinantes antigênicos), que são as partes específicas do antígeno reconhecidas pelos anticorpos ou receptores de células T.
4.1.1. **1.1. Tipos de Antígenos** - **1.1.1. Antígenos Imunogênicos**: - **Definição**: Capazes de desencadear uma resposta imune por si próprios. - **Exemplos**: Proteínas virais, bacterianas, toxinas. - **1.1.2. Haptens**: - **Definição**: Pequenas moléculas que, isoladamente, não são imunogênicas, mas podem se tornar imunogênicas quando conjugadas a uma proteína transportadora (carreadora). - **Exemplos**: Alguns medicamentos, como penicilina, quando se ligam a proteínas no corpo. - **1.1.3. Antígenos T-Dependentes**: - **Definição**: Requerem a cooperação de linfócitos T auxiliares para ativar os linfócitos B e produzir anticorpos. - **Composição**: Geralmente proteínas com epítopos complexos. - **1.1.4. Antígenos T-Independentes**: - **Definição**: Podem estimular os linfócitos B diretamente, sem a necessidade de ajuda dos linfócitos T. - **Composição**: Polissacarídeos, lipopolissacarídeos, ácidos nucleicos.
4.1.2. **1.2. Especificidade Antigênica** - **1.2.1. Epítopo**: - **Definição**: A menor unidade funcional de um antígeno que pode ser reconhecida por um anticorpo ou receptor de célula T. - **Tipos**: - **Epítopos Lineares**: Determinantes contínuos, compostos por uma sequência linear de aminoácidos. - **Epítopos Conformacionais**: Determinantes estruturais formados pela dobradura tridimensional do antígeno. - **1.2.2. Avidez e Avididade**: - **Avidez**: Refere-se à força total de ligação entre um anticorpo multivalente e seu antígeno. - **Avididade**: Somatório das afinidades individuais entre os epítopos e os sítios de ligação do anticorpo.
4.2. **2. Anticorpos (Imunoglobulinas)** - **Definição**: Glicoproteínas produzidas por linfócitos B (plasmócitos) em resposta ao reconhecimento de antígenos. Têm como função neutralizar e eliminar os antígenos.
4.2.1. *2.1. Estrutura dos Anticorpos** - **2.1.1. Estrutura Básica**: - **Formato de Y**: Composto por duas cadeias leves (L) e duas cadeias pesadas (H), unidas por pontes dissulfeto. - **Domínios**: - **Domínio Variável (V)**: Nas extremidades das cadeias leves e pesadas, formando o sítio de ligação ao antígeno. É a região que confere especificidade ao anticorpo. - **Domínio Constante (C)**: Região estrutural e funcional, que define a classe do anticorpo (IgA, IgD, IgE, IgG, IgM). - **Regiões Fab e Fc**: - **Fragmento de Ligação ao Antígeno (Fab)**: Cada anticorpo possui dois braços Fab, responsáveis pela ligação ao antígeno. - **Fragmento Cristalizável (Fc)**: Região constante das cadeias pesadas, responsável por interações com receptores Fc em células imunes e pelo desencadeamento de respostas efetoras, como a ativação do complemento. - **2.1.2. Sítios de Ligação ao Antígeno**: - **Parátopo**: Região do anticorpo que se liga ao epítopo do antígeno. Composto pelas regiões hipervariáveis das cadeias leves e pesadas (CDRs - Regiões Determinantes de Complementaridade).
5. OBJETIVO 3- DESCREVER SISTEMA COMPLEMENTO
5.1. **1. Sistema Complemento** - **Definição**: Conjunto de proteínas plasmáticas que atuam em cascata para facilitar a eliminação de microrganismos, células danificadas e complexos imunes. É parte da imunidade inata, mas também interage com a resposta adaptativa. - **Localização**: Produzido principalmente pelo fígado, circula no sangue em forma inativa (pro-enzimas ou zimógenos) e é ativado em resposta à presença de patógenos.
5.1.1. **2. Vias de Ativação do Sistema Complemento**
5.1.1.1. **2.1. Via Clássica**: - **Iniciação**: É desencadeada pela ligação do complexo anticorpo-antígeno (IgG ou IgM) à proteína C1q. - **Componentes**: - **C1 Complexo**: Composto por C1q (ligante), C1r e C1s (enzimáticos). A ligação de C1q a anticorpos ativados leva à ativação de C1r e C1s. - **C4 e C2**: C1s cliva C4 em C4a (pequeno peptídeo) e C4b (que se liga à superfície do patógeno), e C2 em C2a e C2b. C4b2a forma a **C3 convertase da via clássica**.
5.1.1.2. **2.2. Via Alternativa**: - **Iniciação**: Ativada espontaneamente pela hidrólise de C3 em C3(H2O) ou pela presença de superfícies microbianas. - **Componentes**: - **Fator B**: Liga-se ao C3(H2O) ou ao C3b presente na superfície do patógeno. - **Fator D**: Cliva o fator B em Ba e Bb. C3bBb forma a **C3 convertase da via alternativa**. - **Propedina (Fator P)**: Estabiliza a C3 convertase (C3bBb) na superfície do patógeno.
5.1.1.3. **2.3. Via das Lectinas**: - **Iniciação**: Ativada pela ligação da MBL (Mannose-Binding Lectin) ou das ficolinas a padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), como carboidratos (manose). - **Componentes**: - **MBL**: Liga-se a resíduos de manose em microrganismos, associando-se a MASPs (MBL-associated serine proteases) que clivam C4 e C2, formando a **C3 convertase (C4b2a)**.
5.1.2. **3. Formação da C3 Convertase** - **Ponto de Convergência**: As três vias (Clássica, Alternativa e das Lectinas) convergem na formação da C3 convertase. - **Função da C3 Convertase**: - Cliva o C3 em C3a (um anafilatoxina) e C3b (um importante opsonizador). - **C3b**: Liga-se à superfície de microrganismos, marcando-os para fagocitose e formando a **C5 convertase** quando associado a C3 convertase.
5.1.2.1. **4. Formação da C5 Convertase e Etapa Final da Ativação** - **4.1. Formação da C5 Convertase**: - **Via Clássica e Lectina**: C4b2a3b é a C5 convertase dessas vias. - **Via Alternativa**: C3bBbC3b é a C5 convertase da via alternativa. - **4.2. Clivagem de C5**: - A C5 convertase cliva C5 em C5a (uma potente anafilatoxina) e C5b. - **4.3. Formação do Complexo de Ataque à Membrana (MAC)**: - **C5b** se liga a C6, C7, C8 e C9, formando o **complexo C5b-9**. - **Função do MAC**: Insere-se na membrana do patógeno, formando poros que levam à lise osmótica da célula.
5.1.2.1.1. **5. Funções Efetoras do Sistema Complemento** - **5.1. Opsonização**: - **C3b** e **iC3b**: Ligam-se à superfície de patógenos, marcando-os para fagocitose. Os fagócitos possuem receptores específicos, como CR1 (Receptor de Complemento 1), que reconhecem C3b. - **5.2. Inflamação**: - **Anafilatoxinas**: C3a, C4a e C5a atuam como mediadores inflamatórios, aumentando a permeabilidade vascular e recrutando leucócitos (neutrófilos e macrófagos) para o local da infecção. - **C5a**: Atua como um forte quimiotático e ativador de células fagocíticas. - **5.3. Lise Celular**: - **MAC (C5b-9)**: Causa a lise direta de células alvo, incluindo bactérias Gram-negativas e células infectadas. - **5.4. Clareamento de Complexos Imunes**: - **C3b** se liga a complexos imunes, facilitando sua remoção pelo sistema reticuloendotelial (fígado e baço).
5.1.2.1.2. **6. Regulação do Sistema Complemento** - **Importância**: A ativação inapropriada pode causar danos aos tecidos do hospedeiro, necessitando de mecanismos regulatórios. - **6.1. Reguladores Solúveis**: - **Fator H**: Compete com o fator B para se ligar ao C3b, prevenindo a formação da C3 convertase na via alternativa. - **Proteína S**: Inibe a formação do MAC ao se ligar ao complexo C5b-7, prevenindo sua inserção na membrana. - **6.2. Reguladores de Membrana**: - **CD55 (DAF - Decay Accelerating Factor)**: Promove a dissociação das C3 convertases da superfície celular. - **CD59 (Protectina)**: Inibe a formação do MAC ao bloquear a polimerização do C9. - **MCP (Membrane Cofactor Protein)**: Ativa o fator I, que cliva e inativa o C3b ligado à superfície celular. - **6.3. Fator I**: - Uma protease que cliva C3b e C4b em suas formas inativas (iC3b e C4c/C4d), impedindo a progressão da cascata do complemento.
5.1.2.1.3. **7. Desordens Relacionadas ao Sistema Complemento** - **7.1. Deficiência de Componentes**: - **C1q, C2, C4**: Associadas a doenças autoimunes, como lúpus eritematoso sistêmico (LES). - **C3**: Aumenta a suscetibilidade a infecções bacterianas recorrentes, especialmente por bactérias encapsuladas. - **MAC (C5-C9)**: Deficiências estão associadas a infecções recorrentes por Neisseria spp. - **7.2. Doenças Hemolíticas**: - **Hemoglobinúria Paroxística Noturna (HPN)**: Causada pela deficiência de proteínas reguladoras, como CD55 e CD59, levando à ativação descontrolada do complemento e lise das células sanguíneas. - **7.3. Angioedema Hereditário**: - Deficiência do inibidor de C1 esterase (C1-INH), resultando em ativação excessiva do complemento e inflamação.