1. CAPÍTULO 6 – MIGRACIÓN LEUCOCITARIA
1.1. ¿Qué es?
1.1.1. Es el movimiento de los glóbulos blancos desde la sangre hacia los tejidos. Este proceso es específico, ordenado y activo, y permite que las células inmunes lleguen justo al lugar donde hay infección, daño o inflamación.
1.2. PASOS DEL PROCESO MIGRATORIO
1.2.1. 1. Quimiotaxis y activación del endotelio
1.2.1.1. ¿Qué ocurre?
1.2.1.1.1. Las células del tejido dañado (como macrófagos y mastocitos) liberan: -Quimioquinas: CXCL8 (IL-8), CCL2, CCL5. - Mediadores vasoactivos: histamina, prostaglandinas, leucotrieno B4, trombina. - Citoquinas proinflamatorias: TNF-α, IL-1.
1.2.1.2. ¿Qué logran?
1.2.1.2.1. Activan el endotelio vascular, que responde: - Aumentando permeabilidad. - Expresando Selectinas P y E. - Presentando quimioquinas ancladas a GAGs en su superficie
1.2.2. 2. Rodamiento
1.2.2.1. Mecanismo: Las Selectinas P y E se unen de forma débil y reversible a ligandos de los leucocitos como PSGL-1 y Sialyl-Lewis X, generando contacto intermitente.
1.2.2.2. ¿Qué permite?
1.2.2.2.1. Que el leucocito ruede lentamente sobre el endotelio y detecte las quimioquinas inmovilizadas, preparando el siguiente paso
1.2.3. 3. Activación de Integrinas y Adhesión Firme
1.2.3.1. ¿Qué pasa?
1.2.3.1.1. Las quimioquinas presentadas por el endotelio se unen a sus receptores acoplados a proteínas G en el leucocito → se activa una cascada con GTP, DAG, IP3, calcio, Talina-1 y Kindlina-3.
1.2.3.2. Resultado: - Las integrinas (como LFA-1 y VLA-4) cambian su estructura: - De cerradas/inactivas (baja afinidad) → a extendidas/abiertas (alta afinidad).
1.2.3.3. Interacciones clave: - LFA-1 ↔ ICAM-1 / ICAM-2 - VLA-4 ↔ VCAM-1 - Mac-1 ↔ ICAM-1
1.2.3.4. Importancia clínica: En la deficiencia de adhesión leucocitaria tipo I (LAD-I), hay mutaciones en CD18, afectando estas interacciones
1.2.4. 4. Migración transendotelial (diapédesis o transcitosis)
1.2.4.1. Diapédesis (paracelular)
1.2.4.1.1. El leucocito atraviesa entre células endoteliales. Se abren uniones celulares (como caderina E y JAMs), con la ayuda de PECAM-1 (CD31). Es el camino más común para neutrófilos y monocitos
1.2.4.2. Transcitosis (transcelular)
1.2.4.2.1. El leucocito es endocitado en vesículas y transportado a través del citoplasma de la célula endotelial. Más común en linfocitos T efectores.
1.2.5. 5. Migración intersticial
1.2.5.1. Una vez en el tejido, los leucocitos: - Se adhieren a la matriz extracelular por integrinas β1 como VLA-1, VLA-2 y VLA-5. - Siguen gradientes de quimioquinas hacia el sitio de inflamación. - En inflamación, liberan metaloproteinasas (MMPs) para remodelar matriz (rompen colágeno, fibronectina, etc.)
1.2.5.2. En condiciones no inflamatorias: - La migración ocurre por deformación nuclear (PMNs son expertos por su núcleo segmentado). - No se usa proteólisis, sino que “se deslizan” por canales naturales de la MEC
1.3. RECEPTOR-QUIMIOQUINA → PATRÓN DE MIGRACIÓN
1.3.1. Célula: PMN (neutrófilos)
1.3.1.1. Quimioquina: CXCL1 → rodamiento CXCL2 → diapédesis
1.3.1.1.1. Receptor: CXCR2
1.3.2. Célula: Monocitos
1.3.2.1. Quimioquina: CCL2, CCL5, CCL7
1.3.2.1.1. Receptor: CCR2, CCR1, CCR5
1.3.3. Célula: Eosinófilos
1.3.3.1. Quimioquina: CCL11 (eotaxina)
1.3.3.1.1. Receptor: CCR3
1.3.4. Célula: LT naive
1.3.4.1. Quimioquina: CCL19/21
1.3.4.1.1. Receptor: CCR7
1.3.5. Célula: LT memoria
1.3.5.1. Quimioquina: CXCL10, CCL5
1.3.5.1.1. Receptor: CXCR3, CCR5
1.4. MOLÉCULAS CLAVE EN MIGRACIÓN
1.4.1. Selectinas → rodamiento
1.4.1.1. - P-selectina (CD62P) - E-selectina (CD62E) - L-selectina (CD62L)
1.4.2. Integrinas → adhesión firme
1.4.2.1. - LFA-1 (CD11a/CD18) → ICAM-1 - VLA-4 (α4β1) → VCAM-1 - Mac-1 (CD11b/CD18) → ICAM-1
1.4.3. Ig-superfamily → ligandos endoteliales
1.4.3.1. - ICAM-1 (inducida por IL-1 y TNF-α) - VCAM-1 (CD106) - JAMs (modulan paso paracelular) - Caderinas E (cremallera de unión intercelular)
1.5. EFECTO DE LA FIEBRE
1.5.1. Incrementa: - Selectina L - Integrina α4β7 - ICAM-1 - Aumenta migración de PMNs y LsT a los ganglios
1.6. REGULACIÓN MOLECULAR INTRACELULAR
1.6.1. Señalización de receptores quimioquínicos (acoplados a proteína G)
1.6.1.1. Activan cascadas que llevan a: Polarización celular Extensión del podosoma Migración por contracción actina-miosina Vías implicadas: PLC-β, IP3, DAG, Ca2+
1.7. MIGRACIÓN EN INFLAMACIÓN CRÓNICA
1.7.1. En casos como: - Artritis reumatoide - Lupus - Enfermedad inflamatoria intestinal - Migración mantenida de Ls, Mon, y Mø. Se crean órganos linfoides terciarios (OLTs) → favorecen persistencia del daño
2. Capítulo 5 – Células Linfoides de la Inmunidad Innata (CLII)
2.1. Clasificación general
2.1.1. Células linfoides innatas (ILCs)
2.1.1.1. Morfología linfoide. No tienen receptores específicos para Ag.
2.1.1.1.1. Ejemplo: ILC1, ILC2, ILC3, ILCreg
2.1.2. Linfocitos T Innatos (T-inv)
2.1.2.1. Expresan TCR poco variable. Reconocen lípidos, metabolitos o patrones moleculares comunes.
2.1.2.1.1. Ejemplo: LsTγδ, iNKT, MAIT
2.2. ILCs: LOS "EQUIVALENTES INNATOS" DE LOS T HELPER
2.2.1. Características generales
2.2.1.1. -Derivan de la médula ósea. -Se ubican en piel, mucosas, tejido adiposo, amígdalas, hígado, pulmones. -Actúan por señales como alarminas, citoquinas, lípidos, daño celular. - Producen citoquinas igual que los Th (pero sin necesidad de activación por antígeno).
2.2.2. Se dividen en
2.2.2.1. ILC1 – Equivalente a Th1
2.2.2.1.1. - Factor maestro: T-bet. - Citoquinas: IFN-γ, TNF-α. - Activadas por: IL-12, IL-18.
2.2.2.2. ILC2 – Equivalente a Th2
2.2.2.2.1. - Factor maestro: GATA-3. - Citoquinas: IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, Areg. - Activadas por: IL-25, IL-33, TSLP (alarminas epiteliales).
2.2.2.3. ILC3 – Equivalente a Th17
2.2.2.3.1. - Factor maestro: RORγt y AHR. - Citoquinas: IL-17, IL-22, IL-6, IL-10. - Activadas por: IL-23, IL-1β.
2.2.2.4. ILCreg – Equivalente a Treg
2.2.2.4.1. - Factor maestro: Id3. - Citoquinas: IL-10, TGF-β.
2.3. CÉLULAS NK – “Asesinas innatas con cerebro y fuerza”
2.3.1. - Derivan del mismo progenitor que los linfocitos. - Se ubican en sangre, mucosas, útero (¡sí, protegen al feto!), ganglios. - Contienen gránulos con perforinas y granzimas → citotoxicidad directa. - Activadas por IL-12, IL-15, IL-18, IFN tipo I.
2.3.2. Sus funciones: - Eliminar células infectadas por virus o transformadas (sin MHC I). - Producir IFN-γ que activa Mø y Th1. - Regular DCs (evitan autoinmunidad destruyéndolas si presentan Ag propio)
2.3.3. Aplicaciones clínicas: Participan en cáncer, VIH, rechazo tumoral, infecciones víricas y embarazo.
2.4. LINFOS T INNATOS – "Intermedios entre innato y adaptativo"
2.4.1. LsTγδ (Linfocitos T gamma delta)
2.4.1.1. TCR: γδ (no necesita MHC). Activados por: IL-1, IL-7, IL-12, IL-15. Producen: IFN-γ, TNF, IL-17.
2.4.1.1.1. Funciones: Reconocen PAMPs, activan Mø y PMN. Citotoxicidad tumoral y contra infecciones (Ej: EBV, Listeria, Plasmodium)
2.4.2. iNKT ( Linfocitos T Natural Killer invariantes)
2.4.2.1. TCR αβ invariante. Reconocen: lípidos presentados por CD1d. Producen: IFN-γ, IL-4, IL-13.
2.4.2.1.1. Funciones: Activación rápida de LsB, DCs, y eosinófilos. Papel en inmunidad tumoral y en alergias
2.4.3. MAIT(Linfocitos T Asociados a Mucosas)
2.4.3.1. TCR αβ invariante. Reconocen: metabolitos de la ruta de riboflavina de bacterias/hongos vía MR1. Producen: IFN-γ, IL-17, TNF. Ubicación: hígado, intestino, pulmones.
2.4.3.1.1. Función: Defensa en mucosas frente a microbiota patógena
2.5. LsB-1 y LsB de la Zona Marginal (ZM) – “Las células B primitivas”
2.5.1. LsB-1/ Localización: Cavidad peritoneal, pleural, anillo de Waldeyer
2.5.1.1. Función inmun: Producen anticuerpos naturales IgM sin ayuda de LsT. Fagocitan, presentan Ag.ológica
2.5.2. LsBZM / Localización: Zona marginal del bazo
2.5.2.1. Función inmunológica: Responden a Ags T-independientes. Producen IgM contra polisacáridos. Actúan en la inmunidad perinatal
2.6. RELACIONES FUNCIONALES ENTRE CLII Y ADAPTATIVA
2.6.1. ILC2 ↔ Th2: secreción conjunta de IL-4, IL-5, IL-13. ILC3 ↔ Th17: amplifican inflamación mucosa. iNKT ↔ LsB2: estimulan cambio de clase de Acs. NK ↔ DCs: equilibrio entre activación y tolerancia. MAIT ↔ microbiota: reconocimiento directo de bacterias comunes intestinales.