[혈종] 20151012 월2 남석우 cancer genetics

1. 모든 질병은 유전자의 이상으로부터 시작된다

1.1. 유전자의 실체 를 찾고 기능을 연구

1.2. 유전자들이 조절관계에 있어서 어떻게 network를 이루는지

1.3. 특정 유전자가 어떤 critical한 역할을 하는지

1.4. 유전자의 산물이 어떤 것

1.5. 질병을 예측하고 예후를 판단하고 새롭게 진단 을 하는 목적으로 쓰인다.

2. <Tumor suppressor gene & Oncogene>

2.1. 암

2.1.1. growth에 관련된 signaling의 ligand가 증폭

2.1.2. receptor에 돌연변이

2.1.2.1. ligand에 상관없이 signal을 전달

2.1.3. 복구유전자인 MSH2, BRCA1,2에 돌연변이

2.1.4. 6가지 형질: hall marks of cancer

2.1.4.1. signaling에 상관없이 growth 유지

2.1.4.2. anti-growth signal에 저항

2.1.4.3. apoptosis 회피

2.1.4.4. angiogenesis 유발

2.1.4.5. 무한 증식 형질 획득

2.1.4.6. cell motility증가 & invasion 통해 metastasis 유발

2.1.4.7. Addiction to oncogenes

2.1.4.7.1. HER2가 증식되었을 때는 => herceptin

2.1.4.7.2. non small cell cancer => iressa

2.1.4.7.3. 원래로 되돌아놓는 유전자가 있을것이다. : 치료에 도입해서 만든 많은 약제들을 뭐라고 하나? => 표적치료제라 명명함

2.1.4.7.4. Bernard Weinstein

2.1.5. automatic sequencer

2.1.5.1. 이전의 비효율적인 염기서열 분석방법을 기계화

2.1.6. human genome sequencing

2.1.6.1. Genome에 대한 염기서열 밝히기

2.1.7. RNA의 발현을 볼 수 있는 technology에는

2.1.7.1. RT-PCR, FISH, Northern blot, DNA microarray, NGS

2.1.8. 10가지 phenotype

2.1.8.1. ipilimumab

2.1.8.1.1. immune defense에 관여하는애들에 작용

2.1.8.1.2. 멜라노마 치료에 한정적으로 승인을 받음

2.1.8.1.3. immature activating anti-CTLA4 mAb

3. Measuring Expression Profiles

3.1. Reverse transcription rxn 이용해서 만들어진 sequence를

3.2. 이 signal을 다 수치로 전환을 한다. 정상세포에서 isolation한 mRNA와 cancer cell의 mRNA를 isolation 하면 같은 probe에 대해서 서로 경쟁적으로 결합을 한다. red color가 많이 나온다는 것은 그 probe에 대해 cancer cell에 more specific한 애들이 발현된다. 라고 알 수 있다.

3.3. Hierarchial clustering

3.3.1. 유전자에 대해 각각 발현이 어떻게 되는지 수치가 쫘악 나옴.

3.3.2. 어떤 signal에 갈 수 있는지 예측을 할 수 있음

3.4. The power of Expression Genomics

3.4.1. 같은 패턴을 갖는것들을 나눌 수 있다.

3.4.2. 환자가 어떤 패턴에 들어가느냐에 따라 예후를 측정할 수 있다.

3.5. Lymphoma

3.5.1. 복잡한 cancer

3.5.2. 같은 B-celll lymphoma 환자라도 예후나 치료적인 반응이 제각기 다르더라. 더 세분화 하기가 힘들었었다. molecular pattern으로 두가지로 나눌 수 있음. 더 연구해본 결과, 서로다른 lymphoma라는것이 발견됨

3.5.2.1. 형태학적으로만 분류되던것이 molecular specification이 가능해짐

3.6. QOL

3.6.1. 이 질병을 갖고있는 사람이 얼마나 QOL 을 가지고 사느냐가 중요

3.6.2. Breast cancer individuals

3.6.3. 침습법으로 수술함:

3.6.3.1. neoadjuvant therapy.

3.6.3.1.1. 눈으로보이는 림프절등을 제거하는데 , 눈에보이지 않는 micro metastassi된 암세포를 처치하기 위해서.

3.6.3.1.2. 또 항암치료나 radiation을 먼저한다.

3.6.4. 약제를 쓰기 이전에; 환자가 약제에 반응을 할 수 있는지 알아보는 좋은 방법이다.

4. Functional Genomics

4.1. challenge: go from sequence to function

4.1.1. ie. define the role of each gene and understand how the genome functions as a whole

4.2. genomic level에서 그 환자의 염기서열을 보고 판단하는 법

4.2.1. 요즘에는 Next generation sequencing으로 해버림.

4.3. SNPs

4.3.1. SNP: Frequently Occuring Genetic Variants

4.3.1.1. 단일유전자 돌형성 (sibling끼리는 SNP)

4.3.1.2. SNP는 nucleotide가 다름. ; 돌연변이와 다름 - 달라지면 원래기능이 소실되거나 문제가 생기는것.

4.3.1.3. intron이나 noncoding region에 많다.

4.3.1.4. 코돈이 변화가 되지 않는게 있다. ; 3차원구조가 바뀌어도 phosphorylation 기능에 전혀 문제가 없다. 그러면 SNP인 것이다.

4.3.1.5. CNPs may have latent effect. It only switch on when exposed to certain condition

4.3.1.5.1. CYP1A1: cigarette smoking

4.3.1.5.2. CYP2C9: 얘가 blood에 혈전이 많고 가느다란 모세혈관을 막히게 하면 stroke을 일으킨다.

4.3.1.5.3. VKORC1 (epoxisde reductase도 SNP이 있더라)

4.3.1.6. SNP 2가지

4.3.1.6.1. 1) 질병에 susceptibility

4.3.1.6.2. 2) 약물에 대한 민감도

4.4. SNP Microarrays: HER-2/NEU 단백질

4.4.1. 유방암에 걸리더라도 매우 빨리 상태가 악화되더라

4.4.2. 조직에 HER-2 receptor가 많이 발현하게 되면 이 receptor가 tumor growth factor에 더 많이 결합하기 때문

4.4.3. HER-2 receptor에 부착하는 antibody인 Herceptin이 개발되어 HER-2 receptor에 tumor growth factor가 부착하는 것을 방해

4.5. CNP (copy number variation)

4.5.1. 유전자의 gene copy가 multiple 하게 존재하더라.

4.5.2. HERCEPTIN FOR HER2

4.6. Expression genomics (transcriptomics)

4.7. Epigenomics (DNA methylation)

4.7.1. DNA 염기서열 상의 변화가 없이도 DNA methylation, histone modification으로 유전자 발현의 조절이 일어나는 것을 epigenetics

4.7.2. 쌍둥이의 chromosome 차이를 나타낸 그림

4.7.3. 3살 때 쌍둥이의 염색체는 대부분이 노란색을 띄지만, 50살의 쌍둥이의 염색체는 대부분이 빨간색을 띈다는 것을 확인할 수 있습니다. 이것은 일란성 쌍둥이도 시간이 지나면서 DNA methylation이 달라져서

4.8. Non-coding RNA; miRNAs

4.8.1. 진화된 생명체일수록 전사된 RNA 중에서 protein coding 되지 않은 DNA에서 비롯된 RNA가 많다는 것을 유추

4.9. Proteomics

4.9.1. 단백질.

4.9.2. -Omics World

4.9.2.1. Genome

4.9.2.2. Transcriptome

4.9.2.3. Proteome

4.9.2.4. Systems biology

5. EGFR (epidermal growth factor receptor) 4개의 subtype 존재

5.1. 수용체 하나로는 절대 활성화 되지 않고 반드시 dimer 형성

5.1.1. 4개의 수용체는 각각의 specific 한 리간드를 갖고 있기때문에 어떤 조합이냐에 따라 수용체가 달라진다.

5.1.2. heterodimer (서로다른 subtype) 또는 homodimer 등 상당히 복잡해진다.

5.2. EGFR1

5.2.1. erb-b1이라고 하기도함

5.2.2. cytoplasm에 tyrosine kinase domain이 있어서 ligand 결합 시 activation

5.2.3. activation되면 autophosphorylation이 일어나고 각 receptor마다 signaling pathway가 다 다르다.

5.2.4. 두쪽 다 오픈되어있는 상태

5.3. HER2

5.3.1. HER2, erb-b2, neu

5.3.2. ligand가 bind할 수 없어서 HER1, HER3, HER4와 dimer를 형성

5.3.3. ligand가 결합할 수 없지만; kinase domain은 activation 될 수 있다.

5.4. HER3

5.4.1. ligand binding domain은 있으나 ligand 결합 시 cytoplasm의 tyrosine kinase domain이 null 상태로 activation이 되지 않는다

5.4.2. 따라서 tyrosine kinase domain이 있는 다른 EGFR과 dimer를 형성해야 한다.

5.4.3. tyrosine kinase domain이 null

5.4.3.1. 반드시 tyrosine kinase domain이 활성화된 다른애랑 dimer를 결합해야 한다.

5.5. HER4

5.5.1. 둘다 activation 가능

5.6. 이렇게 다양한 조합이 가능하다

5.6.1. HER2는 homodimer는 존재하지 않는다; 반드시 hetero로 다른애랑 결합해야 activation 된다.

5.6.2. breast cancer의 HER2가 증폭되어있는것.