1. El etanol es oxidado en la mitocondria por la enzima alcohol deshidrogenasa a acetaldehído
1.1. El acetaldehído es tóxico cuando se encuentra en sangre
2. El 10 a 20% del etanol ingerido es oxidado en un complejo denominado Citocromo P45
2.1. Enzima presente en el retículo endoplasmático
3. Los principales productos tóxicos del etanol es el acetaldehído y los radicales libres
3.1. El acetaldehído forma enlaces con proteínas y otros compuestos
3.2. Los radicales libres reaccionan con otros compuestos causando una inflamación en el hígado
4. Etanol
4.1. Es una molécula soluble tanto en lípidos como en agua por lo cual es absorbida con facilidad por difusión pasiva
4.2. 5% del etanol es metabolizado por células de lengua y mucosa estomacal, los remanentes entran a la sangre
4.3. El 95-98% es metabolizado por el hígado
4.4. 2 al 10% es excretado por los riñones
4.5. La principal ruta para su metabolización es realizada por la enzima alcohol deshidrogenasa del hígado presente en el citosol produciendo la reducción de NAD+ a NADH
4.6. El 90% del acetaldehído es para generar la metabolización del acetato en hígado
4.7. El acetato es no tóxico en la sangre
4.8. En un bebedor moderado el etanol presente es digerido por el complejo MEOS que utiliza una isoenzima CYP2E1 con el citocromo P45, los cuales utilizan NADPH para donar un electrón oxígeno
5. Alcohol deshidrogenasa
5.1. Pertenece a una familia de isoenzimas que interactúan con partículas de etanol
5.2. Las alcohol deshidrogenasa de clase I Exhiben una gran especificidad por el etanol
5.3. Las alcohol deshidrogenasa tipo uno se encuentran en gran número en el hígado, representan el 3% de las proteínas solubles presentes
5.4. La clase IV y la clase II de las isoenzimas tiene un menor efecto en el metabolismo del etanol pero participan en el efecto tóxico de la ingesta del alcohol
6. Destino del Acetato
6.1. Para el metabolismo del acetato se requiere la activación de la Coenzima A a través de la enzima Coenzima A sintetasa, en una reacción similar a la de los ácidos grasos
6.2. La enzima coenzima A sintetasa se encuentra en el citosol de las células del hígado, la ACSI
6.3. El acetato es captado por varios tejidos como los del corazón y los del músculo esquelético
6.4. En estos tejidos es más común encontrar al tipo de ACSII en la mitocondria
7. CYP2E1
7.1. Parte de la superfamilia de enzimas citocromo P450, realizan reacciones similares de oxidación
7.2. Existen más de 100 tipos de esta familia de isoenzimas, cada una clasificada de forma diferente dependiendo de su función o estructura al compararse con otras enzimas
7.3. La CYP2E1 es la que posee mayor actividad dentro de la superfamilia de citocromo P450
7.4. Posee un Km superior por el etanol que la alcohol deshidrogenasa
7.5. La mayor parte del etanol consumido es metabolizado a través de esta enzima
8. El etanol es metabolizado a acetato principalmente en el hígado
9. La principal ruta para la metabolización es por la enzima alcohol deshidrogenasa cuando se oxida el acetaldehído en el citosol
10. Un efecto agudo de la ingesta de etanol es la generación de NADH
10.1. Se produce la inhibición de la oxidación de ácidos grasos y cetogénesis
10.2. Se produce una acidosis láctica que inhibe la gluconeogénesis
10.3. La ingesta de etanol puede provocar enfermedades como esteatosis (hígado graso), cirrosis, hepatitis
11. Existen varios casos en los que pacientes evaden la gravedad de la ingesta de alcohol
11.1. Al Martini aseguraba que el no aumentaba de peso al ingerir alcohol porque este poseía calorías vacías
12. Acetaldehído deshidrogenasa
12.1. El acetaldehído es oxidado a acetato por esta enzima con la generación de NADH
12.2. El 80% de la oxidación es provocada por esta familia de enzimas ubicadas en la mitocondria
12.3. Son denominadas como ALDH2 las que poseen la mayor afinidad por el acetaldehído
12.4. En el citosol el acetaldehído es oxidado a acetato por las ALDH1
13. Sistema etanólico microsomal oxidante
13.1. También oxida etanol a acetaldehído junto con el citocromo P450
13.2. El etanol y el NADPH ceden un electrón para reducir el O2 a H2O
13.3. El citocromo P450 posee sitios de unión con el O2
13.4. Las enzimas presentes en la membrana mitocondrial son expuestas a centrifugación para obtener lo que se conoce como microsomas.
14. Enzimas P450
14.1. El consumo crónico de etanol aumenta la concentración de la enzima CYP2E1
14.2. Existen otras isoenzimas de la misma familia que no se ven activadas por el consumo de etanol
14.3. Estas isoenzimas se unen al O2 a través de sitios activos de Fe para la captación de electrones
14.4. El aumento en CYP2E1 relacionado con el consumo excesivo de etanol va ligado a la post transducción y port translocación de ARNm
15. Variación del modelo de metabolismo del etanol
15.1. Las rutas y los tipos de oxidación varían de individua a individuo
15.2. Las enfermedades producidas por el consumo de alcohol crónico pueden venir desde hepatocancerogénesis, hasta hígado graso, cáncer de pecho
15.3. Los factores que determinan las rutas y tipos de oxidación en individuos son:
15.3.1. Genotipo: Polimorfismos en las enzimas involucradas en el metabolismo como la alcohol deshidrogenasa
15.3.2. Historia de bebedor: el nivel de Alcohol deshidrogenasa desciende mientras que la de CYP2E1 aumenta cuando el consumo se va haciendo crónico
15.3.3. Gender: el nivel de alcohol en sangre después del consumo es mucho mayor en mujeres que en hombres, debido a que el nivel de la enzima alcohol deshidrogenasa es menor en la mucosa estomacal en mujeres
15.3.4. Quantity: dependiendo de la cantidad de etanol que se consuma en un determinado tiempo, Cantidades pequeñas de etanol son metabolizadas en su mayoría por las ADH y las ALDH mitocondrial, mientras que cantidades elevadas son metabolizadas por los MEOS
16. EFECTOS TOXICOS
16.1. Producen las siguientes complicaciones
16.2. Hígado graso inducido por alcohol
16.3. Hepatitis
16.4. Cirrosis
16.5. Efectos Agudos del Etanol por incremento de la relación NADH/NAD+
16.5.1. Cambios en el metabolismo de los ácidos grasos
16.5.1.1. El consumo crónico de alcohol mejora en gran medida el desarrollo de un hígado graso..
16.5.1.1.1. El incremento de la proporción NADH / NAD + aumenta la disponibilidad de glicerol 3-fosfato generan triacilgliceroles lo que resulta en una hiperlipidemia inducida por etanol
16.5.2. Cetoacidosis inducido por alcohol
16.5.2.1. Los ácidos grasos que son oxidados se convierten en Acetil CoA y pasan a formar cuerpos cetónicos
16.5.2.1.1. Se genera suficiente NADH a partir de la oxidación de etanol y ácidos grasos que no hay necesidad de oxidar acetil CoA en el ciclo TCA.
16.5.3. Acidosis Láctica, hiperuricemía y Hipoglicemía
16.5.3.1. Se recomienda a los pacientes con gota que no beban cantidades excesivas de etanol. El aumento de la degradación de las purinas también puede contribuir a la hiperuricemia.
16.5.3.1.1. El aumento de la relación NADH / NAD + también puede causar hipoglucemia en un individuo en ayunas que ha estado bebiendo y depende de la gluconeogénesis para mantener los niveles de glucosa en sangre.
16.6. Toxicidad del Acetaldehído
16.6.1. Alcohol inducido por Hepatitis y Acetaldehído
16.6.1.1. Una de las formaciones de aductos de acetaldehído con aminoácidos es una disminución general en la síntesis de proteínas hepáticas.
16.6.1.1.1. La acumulación de proteínas produce una afluencia de agua dentro de los hepatocitos y una inflamación del hígado que contribuye a la hipertensión portal y una alteración de la arquitectura hepática.
16.6.2. Daño por Radicales libreas y Acetaldehíso
16.6.2.1. El daño a las mitocondrias del acetaldehído y los radicales libres perpetúa un ciclo de toxicidad. Con el consumo crónico de etanol, las mitocondrias se dañan, la tasa de transporte de electrones se inhibe.
16.7. Formación de Etanol y Radicales Libres
16.7.1. El aumento del estrés oxidativo en el hígado durante la intoxicación crónica por etanol surge de una mayor producción de radicales libres, principalmente por CYP2E1, FAD y FMN en la reductasa y el hemo en el sistema del citocromo P450, transfieren electrones individuales, operando así a través de un mecanismo que puede generar radicales libres y la activación de hepatocarcinógenos
16.8. Cirrosis Hepática y pérdida de la función hepática
16.8.1. la lesión hepática es irreversible en la etapa en que se desarrolla la cirrosis hepática por lo tanto el funcionamiento del mismo va en decadencia