1. Eventos moleculares en la progresión del cáncer cervical.
1.1. Integración de VPH y sobreexpresión de oncogenes E6 / E7
1.1.1. interferir con p53 y pRb
1.2. Integración de VPH y sobreexpresión de oncoproteínas E6 / E7
1.2.1. Inducción de roturas de doble cadena por especies reactivas de oxígeno
1.2.2. E7 actúa sobre ATR y degrada la claspina, inactiva Rb y altera los inhibidores del ciclo celular p21, p27
1.2.3. E6 degrada reparación del ADN que inhibe p53, degrada proteína del dominio FADD.
1.2.4. Complejo HPVE2-BRD4
1.3. Alteraciones cromosómicas
1.3.1. activar la subunidad catalítica de la telomerasa (hTERT)
2. Cambios epigenéticos
2.1. Hipometilación del ADN.
2.2. Hipermetilación de genes supresores de tumores
2.3. Modificaciones de histonas
2.4. Alteraciones en los ncRNA
3. Metilación del ADN
3.1. hipometilación global de ADN en regiones repetitivas
3.2. hipermetilación en islas CpG de promotores de genes supresores de tumores
3.3. metilación del ADN por las oncoproteínas E6 y E7
3.4. Los genes metilados más frecuentemente en el cáncer cervical son (CADM1), (CCNA1), (CDH1), (DAPK1), (EPB41L3), (MAL), (PAX1), (PRDM14,) (hTERT)
4. Expresión aberrante de ARN no codificantes
4.1. ARN largos no codificantes (LncRNA)
4.2. micro ARN (miRNA)
5. Interacción de vías en progresión a cáncer cervical
5.1. Integración del VPH en el genoma del huésped, lo que lleva a la sobreexpresión de los oncogenes E6 y E7
5.1.1. Е7 con la proteína pRb conduce a un inicio aberrante de la fase S.
5.1.2. Е6 se dirige a р53 para la degradación proteasómica que conduce a la inhibición de la apoptosis
6. Historia natural de la infección por el virus del papiloma humano (VPH)
6.1. VPH 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 y 82. Están asociadas con lesiones de alto grado y cáncer cervical invasivo
6.2. VPH de 'bajo riesgo' (tipos de VPH 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 81 y CP6108) se asocian principalmente con verrugas genitales y lesiones cervicales benignas.
7. Ciclo de vida del VPH
7.1. Infección células basales proliferantes del epitelio estratificado a través de una micro abrasión
7.1.1. E6 y E7 son clave para estimular la proliferación
7.1.2. replicación del genoma viral dirigido por E1 y E2
7.1.3. La integración del genoma por E2,
7.2. Replicación de establecimiento"
7.2.1. EL genoma viral se replica más y los genes tardíos L1 y L2 y E4 se expresan
7.3. Diferenciación de células infectadas en capas epiteliales superiores
7.3.1. Activa la expresión de E4 y luego L1 y L2 para formar progenie viriones
7.4. Escape viral probablemente ocurre por descamación natural del tejido .
7.4.1. Facilitado por la capacidad de interrupción de la red de queratina de E4
8. Modificaciones de histonas
8.1. interacción del VPH E6 y E7 con modificadores epigenéticos celulares
8.1.1. Modulan la expresión de enzimas modificadoras de histona, histona desacetilasas (HDAC), histona acetiltransferasas (HAT), histona lisina desmetilasas (KDM)
9. VPH E7
9.1. El E7 oncogénico induce la degradación de pRb al interactuar con el complejo de ubiquitina ligasa de cullina 2
9.2. fosforilación de caseína quinasa II (CKII) del dominio E7
10. Estrategias terapéuticas
10.1. Vacunas profilácticas
10.1.1. Gardasil®9
10.1.2. Cervarix
10.1.3. Gardasil
10.2. TLR como adyuvantes de vacuna
10.2.1. monofosforil lípido A (MPL), [ 184 ] bacilo Calmette-Guérin (BCG) e imiquimod
10.3. Estrategias dirigidas a las proteínas E6 E7
10.3.1. uso de inhibidores HSP90 y GRP78
10.3.2. GS-9191
10.3.3. hidrogel de quitosano
10.3.4. ,6-dimethyl xanthenone-4-acetic acid