Fundamentos do metabolismo dos fármacos

1. Biotransformação Fase I

1.1. oxidação redução hidrólise

1.2. METABOLISMO DE FASE I

1.2.1. - causam introdução ou exposição de um grupamento funcional - a medida que é exposto ou introduzido, há uma modificação do medicamento - as vezes ativa pró-fármacos ou forma metabólitos ativos - são caracterizadas como catabólicas – reações de degradação - ocorrem principalmente através de reações de oxidação, redução ou hidrólise. - substancias que podem ficar livres: -OH, -COOH, -SH, -NH2 - o grupo funcional exposto pode aumentar a hidrossolubilidade do medicamento levando-o a

1.3. reação de fase II OXIDAÇÃO DE FASE I

1.3.1. enzimas: CYP (superfamília das enzimas), monoxigenases que contenham flavina (FMO), e hidroxilaes do epóxido (EH) – acrescentam ou expõem um grupo funcional.

2. Farmacodinâmicos

2.1. dose, posologia, via de administração, depósito tecidual, ligação a proteínas plasmáticas

3. Estabilidade metabólica

3.1. De modo geral, o metabolismo pode ser reduzido através da incorporação de grupos funcionais estáveis (ex. grupos bloqueadores) em sítios metabolicamente vulneráveis, desde que estas mudanças não sejam prejudiciais à atividade farmacológica. Exemplos clássicos incluem14-16: bloqueio da oxidação de posições específicas em anéis aromáticos através da introdução de grupos fortemente retiradores de elétrons (ex. -CF3, -SO2NH2, -SO3-);

4. A descoberta dos b-bloqueadores

4.1. A descoberta dos antagonistas b adrenérgicos é um exemplo de como a busca de estabilidade metabólica pode ser associada com melhoria da seletividade farmacológica. O propranolol (6) foi o primeiro antagonista puro da classe e suas ações resultam do bloqueio dos receptores b1 e b2 com igual afinidade.

5. TOXICIDADE

5.1. - durante o metabolismo também são formados metabólitos tóxicos. ex: hepatotoxicidade do paracetamol: uma parte pequena dele sempre é transformada num metabólito tóxico (n-acetil-benzoquinoneimina). Em doses terapêuticas não há problemas, pois ele será inativado por uma enzima de fase II. - enzima de fase II: inativação de metabólitos tóxicos. IKGU

6. INDUÇÃO METABOLISMO

6.1. - xenobióticos podem influenciar o metabolismo de fármacos através da ativação da transcrição ou da indução das expressões de genes - os fármacos podem induzir seu próprio metabolismo

7. Conjugação Fase II

7.1. Glicuronidação glutationa Sulfatação glicina acetilação metilação

7.2. METABOLISMO DE FASE II

7.2.1. METABOLISMO DE FASE II: - anabólicas - reações de síntese – ocorre no derivado formado - envolvem conjugação – sempre é adicionado uma substancia - com o objetivo de formar metabólitos mais polares e de maior peso molecular, favorecendo a eliminação desses medicamentos - peso molecular aumentado favorece a eliminação fecal porque impede que o conjugado seja absorvido pelo TGI. - enzimas: glutationa-S-transferase (GST), UDP-glucoruniltransferases (UGT), sulfotransferases (SULT) , N- acetiltransferases (NAT) e metiltransferases (MT).

8. O estudo do metabolismo dos fármacos permite

8.1. estabelecer a cinética de formação e as estruturas químicas dos metabólitos;

8.2. determinar a velocidade e o sítio de absorção majoritário;

8.3. determinar os níveis de concentração e depósito plasmático e tissular do

8.4. fármaco e metabólitos (estabelecimento da meia vida média);

8.5. determinar a principal via de eliminação;

8.6. determinar os sítios moleculares vulneráveis metabolicamente;

8.7. compreender as interações metabólicas entre fármacos administrados

8.8. simultaneamente;

8.9. determinar a toxicidade dos metabólitos e correlacioná-la com a estrutura química;

9. LOCAIS DE METABOLISMO

9.1. - principalmente no fígado e no intestino delgado - o fígado é o principal responsável pelo metabolismo de fármacos e de compostos endógenos (colesterol, proteínas, ácidos graxos, hormônios esteroides), utilizando as mesmas enzimas. - os fármacos são considerados xenobióticos - o intestino delgado também tem uma alta concentração de enzimas de fase I e II em função do metabolismo de primeira passagem. - um fármaco ativo que escapou do metabolismo de primeira passagem chegará a corrente sanguínea e exercerá seu efeito, depois, passará pelo fígado onde, pouco a pouco, uma quantidade de medicamento será metabolizada até esse medicamento seja totalmente eliminado. - também existem enzimas na mucosa nasal e pulmonar, e em menos quantidades, nos rins e no SNC, assim como nas membranas intracelulares e no citosol. - no retículo endoplasmático liso: CYP, FMO, EH (fase I) e UGT (fase II). - A maioria das enzimas de fase II está no CITOSOL (GST, SULT..) - os fármacos lipossolúveis penetram nas células, e, na membrana do reticulo endoplasmático liso sofrem as reações de Fase I. - no citosol sofrem as reações de Fase II.

10. PAPEL METABOLISMO FÁRMACOS

10.1. - causar inativação do medicamento e inativa a eficácia terapêutica - deixando ele mais polar e com maior peso molecular - facilitar eliminação - se um fármaco foi metabolizado muito rapidamente, pode haver uma hiperatividade de enzimas ou indução (fatores dietéticos e ambientais) – queda de concentração plasmática e queda de efeito terapêutico - se um fármaco for metabolizado muito lentamente, ocorre com a inibição de enzimas metabolizadoras. Isso vai levar ao aumento de concentração plasmática desse medicamento, tendo assim, estimulação excessiva de receptor alvo.