Introducción a la genética de las enfermedades monogénicas

1. Polimorfismos y mutaciones

1.1. ADN puede sufrir alteraciones por agentes externos

1.1.1. pueden ser sustituciones, deleciones o inserciones de bases.

1.1.2. variante alélica o cambio de secuencia que no implica patología o pérdida de función. cuando su prevalencia > 1%

1.2. cambios en la secuencia de ADN que son responsables de una patología

1.2.1. según su lugar:

1.2.1.1. somáticas o germinales: cuando ocurre en las células de un órgano y no se transmite, mientras que en el otro se transmite a todo el genoma de la descendencia

1.2.2. Según las consecuencias en la secuencias de la proteína:

1.2.2.1. silenciosas: cambio de un nucleótio genera un codon que codifica para el mismo aa que el codon inicial, se degenera el código genético

1.2.2.1.1. Missense: el cambio de un nucleótido genera cambio de aa

1.2.2.1.2. Nonsense: el cambio de un nucleótido conlleva la sustitución de un aa por un codon de terminación

1.2.3. cambio en la pauta de lectura o frameshif:

1.2.3.1. la introducción o eliminación de una única base causará un cambio en la lectura desde su inserción o deleción hasta el final de la proteína

1.2.4. en los puntos de corte y empalme:

1.2.4.1. la molécula de ARNm madura carezca de alguno de sus exones, o presente secuencias intrónicas que debían ser eliminadas

1.2.5. en regiones reguladoras:

1.2.5.1. un gen, a pesar de tener su secuencia codificante intacta, no se exprese correctamente por no poder ser transcrito a ARNm por su falta de respuesta a los elementos que regulan su expresión

2. Patrones de herencia

2.1. Las enfermedades hereditarias son consecuencia de alteraciones a nivel genético que se transmiten de generación en generación

2.2. Los distinto patrones de herencia incluyen: *Autosómica dominante: la alteración sólo está en una única copia del gen. *Autosómica recesiva: ambas copias del gen están afectadas. *Ligada al cromosoma X: dominante en machos y recesiva en mujeres. -Estos actúan como portadores y raramente se ven afectados.

2.3. Hay patrones de herencia difícil de determinar, unos que manifiestan mutaciones y otros son asintomáticos.

2.3.1. El grado de manifestación clínica de los patrones de herencia puede ser: *Interacción con otros genes. *Factores no genéticos (edad, sexo, ambiente).

2.4. Las fenocopias es un caso de enfermedad debido a un trastorno genético, pero que aparece sin que sea posible detectar alteración genética alguna y sus causas pueden ser genéticas o ambientales.

2.5. Otros mecanismos de herencia: *Herencia mitocondrial: sólo puede ser transmitida por la madre. *Imprinting o inactivación alélica: proceso fisiológico que ocurre en determinados genes y que consiste en la inactivación selectiva de uno de los alelos heredados, aquí sólo un alelo es funcional

2.5.1. -Ejemplo: en el síndrome de Prader-Willi existe imprinting materno, la madre portadora de la mutación a sus alelos la transmite a su descendendia, pero esta no enfema y los hijos varones podrán transmitir la mutación y la enfermedad a su descendencia. Cuando la mutación es paterna, los hijos que hereden la mutación portarán la enfermedad.