Falta de sensibilidad a la inhibición del crecimiento: genes supresores de tumores.

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Falta de sensibilidad a la inhibición del crecimiento: genes supresores de tumores. por Mind Map: Falta de sensibilidad a la inhibición del crecimiento: genes supresores de tumores.

1. Los productos de la mayoría de los genes supresores de tumores aplican frenos a la proliferación celular.

1.1. Supresor tumoral: una proteína o un gen que se asocia a la supresión de cualquiera de las diversas características del cáncer.

2. Dos tipos importantes de genes supresores de tumores.

2.1. Gen del retinoblastoma (RB).

2.1.1. Knudson y su hipótesis de la oncogenia en “dos golpes”.

2.1.1.1. Para producir la retinoblastoma se precisan dos mutaciones (golpes) de los dos alelos del gen RB en el locus del cromosoma 13q14.

2.1.1.2. Los niños heredan una copia defectuosa del gen RB en la línea germinal (primer golpe), mientras que la otra copia es normal. La retinoblastoma surge cuando el alelo RB normal muta en los retinoblastos como consecuencia de una mutación somática espontanea (segundo golpe).

2.1.1.3. En los casos esporádicos, los dos alelos RB normales experimentan mutación somática en el mismo retinoblasto (dos golpes). Resultado final: una célula de la retina pierde completamente la función RB y se transforma en cancerosa.

2.1.2. RB: la gobernadora de la proliferación.

2.1.2.1. La RB, un regulador negativo esencial de la transición del ciclo celular G1/S, sufre una inactivación directa o indirecta en la mayoría de los canceres humanos. Se encuentra en:

2.1.2.1.1. Estado fosforilado activo en las células quiescentes.

2.1.2.1.2. Estado hiperfosforilado inactivo en células que atraviesan la transición del ciclo celular G1/S.

2.1.2.2. La función de RB se altera de dos formas:

2.1.2.2.1. Mutaciones con pérdida de la función de los dos alelos RB.

2.1.2.2.2. De estar hiposforilado activo pasa a hiperfosforilado inactivo por mutaciones con ganancia de la función que regulan al alza de la actividad CDK/ciclina D o por mutaciones con pérdida de la función que anulan la actividad de los inhibidores de CDK.

2.1.2.3. ¿Qué pasa si el gen RB no realiza su función?

2.1.2.3.1. Los altos niveles de complejos CDK4/ciclina D, CDK6/ciclina D y CDK2/ciclina E determinan una hiperfosforilacion e inhibición de la RB, liberándose factores de transcripción E2F que impulsan la expresión de los genes requeridos para la progresión hasta la fase S.

2.1.2.3.2. En definitiva, la proteína RB, incapaz de unirse a los factores de transcripción E2F, se ve funcionalmente inactivada por oncoproteinas víricas, y estos factores E2F quedan libres para inducir la progresión del ciclo celular.

2.1.2.4. El efecto antiproliferativo de la RB se anula en los canceres a través de diversos mecanismos:

2.1.2.4.1. Mutaciones con pérdida de la función que afectan a RB

2.1.2.4.2. Amplificaciones de los genes de CDK4 y la ciclina D

2.1.2.4.3. Perdida de los inhibidores de la cinasa dependiente de la ciclina (p16/INK4a)

2.1.2.4.4. Oncoproteinas víricas que se unen e inhiben la RB: proteína E7 del VPH.

2.2. TP53: el guardián del genoma.

2.2.1. Caracteristicas.

2.2.1.1. Gen supresor de tumores que regula la progresión del ciclo celular, la reparación del ADN, la senescencia celular y la apoptosis.

2.2.1.2. Gen que más veces muta en los canceres humanos.

2.2.1.3. La mutación se da en el cromosoma 17p13.1

2.2.1.4. Las mutaciones de TP53 ocurren principalmente en cáncer de colon, mama y pulmones.

2.2.1.5. Las mutaciones se dan en los dos alelos de TP53 y son adquiridas por células somáticas.

2.2.2. El TP53 codifica la proteína p53.

2.2.2.1. Las proteínas MDM2 y otras relacionadas con la familia MDM2 estimulan la degradación de p53.

2.2.2.2. Las proteínas transformantes de diversos virus ADN se unen a la p53, fomentando su degradación.

2.2.2.2.1. La oncoproteina vírica es la proteína E6 de los virus del papiloma humano.

2.2.3. La p53, en una célula estresada, se libera de los efectos inhibidores de la MDM2 a través de dos mecanismos fundamentales:

2.2.3.1. Daño del ADN e hipoxia.

2.2.3.1.1. Los principales iniciadores de la activación de p53 son dos proteínas cinasas: proteína mutada de la ataxia-telangiectasia (ATM) y la proteína relacionada con la ataxia-telangiectasia y Rad3 (ATR).

2.2.3.2. Estrés (oncogeno).

2.2.3.2.1. La activación de oncoproteinas da lugar a una señalización, estas señales aberrantes generan estrés celular y aumentan la expresión de la p14/ARF la cual se une a la MDM2 y desplaza la p53, permitiendo que los niveles celulares de p53 vuelvan a elevarse.

2.2.4. Parada transitoria del ciclo celular, la senescencia o apoptosis.

2.2.4.1. Parada pasajera del ciclo celular inducida por p53.

2.2.4.1.1. Ocurre al final de la fase G1 y se debe a la transcripción, dependiente de p53, del gen CDKN1A, que codifica el inhibidor de CDK p21. La p53 también ayuda al inducir determinadas proteínas, como la GADD45 que fomentan la reparación del ADN.

2.2.4.2. Senescencia inducida por p53.

2.2.4.2.1. Es un estado de parada permanente del ciclo celular. Las células senescentes no pueden formar tumores

2.2.4.3. Apoptosis inducida por p53.

2.2.4.3.1. Es el mecanismo protector definitivo contra la transformación neoplásica. La p53 dirige la transcripción de varios genes proapotosicos, como BAX y PUMA.

2.2.5. Cuando la p53 pierde su función, no se repara el daño del ADN, se acumulan mutaciones conductoras en los oncogenes y otros genes cancerosos, y la célula marcha a ciegas por una senda peligrosa que lleva su transformación maligna.

3. Otros genes supresores de tumores.

3.1. APC: el guardián de la neoplasia de colon.

3.1.1. Codifica un factor que regula negativamente la vía WNT del epitelio del colon, fomentando la aparición de un complejo que degrada la B-catenina.

3.1.1.1. Mutado en la poliposis adenomatosa familiar, trastornos autosómico dominante asociado a la aparición de miles de pólipos en el colon y el inicio temprano de carcinoma de colon; la aparición del tumor se asocia a la perdida del único alelo APC normal.

3.1.1.2. Mutado en el 70% de los carcinomas esporádicos de colon; la aparición del tumor se asocia a defectos bialelicos adquiridos de APC.

3.2. Cadherina E.

3.2.1. Molécula de adhesión celular que cumple una misión importante en la inhibición del crecimiento, mediada por el contacto, de las células epiteliales; también se une y secuestra a la B-catenina, una proteína señalizadora que opera en la vía WNT.

3.2.1.1. Mutaciones en linea germinal con perdida de la función del gen de la cadena E (CDH1) asociadas a carcinoma gástrico familiar de herencia autosómica dominante.

3.2.1.2. Se observa una perdida de su expresión en muchos carcinomas esporádicos; asociados a la perdida de la inhibición por contacto, la perdida de la cohesividad, una mayor capacidad de invasión y un aumento de la señalización WNT.

3.3. CDKN2A

3.3.1. Locus complejo que codifica dos proteínas supresoras de tumores, p16/INK4a, un inhibidor de la cinasa dependiente de ciclinas que aumenta la función de la RB, y ARF, que estabiliza la p53.

3.3.1.1. Las mutaciones germinales con perdida de la función se asocian a melanoma familiar autosómico dominante.

3.3.1.2. La perdida bialelica de la función se da en diversos canceres, como leucemias, melanomas y carcinomas.

3.4. TGF-B

3.4.1. Inhibidor potente de la proliferación celular de los tejidos normales.

3.4.1.1. Mutaciones frecuentes con perdida de la función que afecta a los receptores de TGF-B (colon, estomago, endometrio) o a los transductores posteriores de la señal (SMD, páncreas) en diversos carcinomas.

3.4.1.2. Función oncogena compleja; puede tener también una misión prooncogena al favorecer la evasión, por parte de los tumores, del sistema nervioso.

3.5. NF1

3.5.1. Codifica la neurofibromina 1, una GTPasa que actua como regulador negativo de RAS.

3.5.1.1. Las mutaciones en linea germinal con perdida de la función causan la neurofibromatosis de tipo 1, un trastorno autosómico dominante asociado a un alto riesgo de neurofibromas y tumores malignos de la vaina de los nervios periféricos.

3.6. NF2

3.6.1. Codifica la neurofibromina 2 (merlina), una proteína citoesquelética que interviene en la inhibición por contacto.

3.6.1.1. Las mutaciones germinales con perdida de la función causan la neurofibromatosis de tipo 2, un trastorno autosómico dominante asociado a alto riesgo de schwannomas bilaterales.

3.7. WT1

3.7.1. Codifica un factor de transcripción requerido para el desarrollo normal de los tejidos urogenitales.

3.7.1.1. Mutaciones germinales con perdida de la función asociadas a tumor de Wilms, un cáncer renal de la infancia; también se detectan mutaciones similares de WT1 en el tumor de Wilms esporádico.

3.8. PTCH1

3.8.1. Codifica un receptor de membrana, que es un regulador negativo de la vía de señalización Hedgehog.

3.8.1.1. Las mutaciones en linea germinal con perdida de la función causan el síndrome de Gorlin, un trastorno autosómico dominante asociado a un alto riesgo de carcinoma basocelular y meduloblastoma.

3.8.1.2. Las mutaciones bialelicas adquiridas con perdida de la función de PTCH1 ocurren a menudo en los carcinomas basocelulares y meduloblastomas esporádicos.

3.9. VHL

3.9.1. Codifica un componente de una ubicuitina ligasa, responsable de la degradación de los factores inducidos por hipoxia (HIF), factores de transcripción que alteran la expresión génica en respuesta a la hipoxia.

3.9.1.1. Las mutaciones en linea germinal con perdida de la función producen un síndrome de Von Hippel-Lindau, un trastorno autosómico dominante asociado con un alto riesgo de carcinoma de células renales y feocromocitoma.

3.9.1.2. Las mutaciones bialelicas adquiridas con perdida de la función son frecuentes en los carcinomas esporádicos de células renales.