farmacologia de la trombosis y la hemostasia
mapa conceptual de los anicoagulantes
1. Introducción de la hemostasia vascular y trombosis
1.1. Función de hemostática de las plaquetas
1.1.1. Las plaquetas son activadas debidos a la reorganización de sus citoesqueleto, aumenta considerablemente de tamaño y extienden seudópodos en múltiples direcciones, acumulando sus gránulos en el centro del citoplasma. La activación y consecuente desgranulación plaquetaria promueve la respuesta en marcha del imbricado proceso de reacciones en cadena que culmina en la formación de un coagulo. la plaqueta tiene tres fases: adhesión, activación y agregación
1.2. Cascada de coagulacion
1.2.1. se produce por un daño vascular, donde las plaquetas vana al lugar de lesión y es fundamental para el tapón hemostático. Al mismo tiempo se pone en marcha la cascada de coagulación. la principal vía para esto es la vía extrínseca, por otra parte el factor tisular es el principal responsable para la generación de trombina (factor IIa). el factor tisular se une al factor VIIa formando un complejo que tiene 3 partes: factor VII, factor IX, factor X. el factor IXa se une al factor VIIIa formando un complejo que también puede activar al factor X, este factor se une al factor V y la protombina (factor II), es es convertida a la trombina (factor IIa) y que este activa a los factores V, VIII. finalmente la trombina se convierte en fibrinógeno en plasma (factor I) en fibrina (factor Ia) y activa al factor XIII que este forma el coagulo
1.3. Fibrinólisis
1.3.1. la antitrombina III que actúa neutralizando la trombina y otros factores de la coagulación (XIa, IXa y Xa); la proteína C y S inactivan los factores Va y VIIIa y el e inhibidor de la via del factor tisular que actúa inactivando la via extrínseca
2. Fármacos antiagregantes plaquetarios
2.1. Inhibidores de la ciclooxigenasa 1
2.1.1. El mas común es la ASPIRISNA
2.1.1.1. es una fármaco analgésico y antinflamatorio no esteroideo. este actúa bloqueando de forma irreversible las enzimas COX-1, lo que determina una inhibición en la generación de TXA2 y no la PGI 2. este fármaco es el mas usado para la profilaxis de episodios tromboembólicos. para tener dosis analgésica se necesita dosis alta ( 500 mg) y para antiagregante plaquetario se necesita dosis bajas (75-325 mg). esta contraindicado para pacientes con trastornos hemorrágicos y de la coagulación, ulcera péptica activa ,etc. El TRIFUSAL es un análogo de la aspirina, inhibe de forma selectiva la COX-1 y no afecta el metabolismo del acido araquidónico, este tiene menor efecto secundario que la aspirina , eso si va a tener un mayor de dispepsia; por ende su uso es en pacientes con síndrome de resistencia a la aspirina o en pacientes geriátricos
2.2. Antagonistas del receptor GPIIb/IIIa
2.2.1. Constituye a la activación de la plaqueta y ocurre de forma independiente del inductor-agonista. Este es el responsable de los puentes de fibrinógeno interplaquetarios. Por tanto estos inhiben la agregación plaquetaria. Sus fármacos son: ABCIXIMAB, EPTIDIBATIDA, TIROFIBAN.
2.2.1.1. El ABCIXIMAB es un anticuerpo monoclonal de uso parenteral y administración intravenosa que se une al GPIIb/IIIa plaquetario, este fármaco interfiere en la adhesión de las plaquetas al endotelio y en su interacción con los glóbulos blancos, también procesos inflamatorio por síndromes coronarios. Esta autorizado como tratamiento coadyuvante de la heparina y de la aspirina en la prevención de las complicaciones isquémicas en los pacientes de alto riesgo sometidos a intervenciones coronarias cutáneas
2.2.1.2. EPTOFIBATIDA y TIROFIBAN esta recomendada para tratamiento angina inestable o ifarto miocardio sin elevacion del segmento ST
2.3. moduladores del adenosinmonofosfato ciclico intracelular
2.3.1. moduladores de las ciclasas
2.3.1.1. PROSTACICLINA
2.3.1.1.1. liberada por las celulas endoteliales tiene un potente efecto vasodilatador e inhibicion de la agregacion plaquetaria. actua estimulando la adenililciclasa, que esta induce un aumento del AMPc intracelular por el ATP
2.3.2. inhibidores de las fosfodiesterasas
2.3.2.1. Las fosfodiesterasas (PDE) son enzimas responsables para la degradación del AMPc y del GMPc. Hay tres tipos de PDE las cuelas son; PDE-2,PDE-3 que hidrolizan el AMPc y la PDE-5 que hidroliza el GMPc
2.3.2.1.1. MILDIRONA
2.3.2.1.2. ANAGRELIDA
2.3.2.1.3. CILOSTAZON
2.3.2.1.4. DIPIRIDAMOL
2.4. Antagonistas del receptor P2Y12
2.4.1. CLOPIDROGREL
2.4.1.1. Este fármaco es de segunda generación de la familia de las tienopiridinas. Es un profarmaco ya que se metaboliza en el hígado por el citocromo P-450. V actuar de forma selectiva sobre el receptor P2Y plaquetario inhibiendo las acciones del ADP.
2.4.1.2. Se administra 75 mg al día por vía oral. Su uso es para paciente con antecedentes de cardiopatía isquémica sintomática, pero se debe usar en el ámbito hospitalario no en el ámbito ambulatorio. de hecho, el tratamiento esta indicado en pacientes con un síndrome coronario agudo confirmado , con elevación del segmento ST o sin ella ( 300 mg en dosis carga ) después con (75 mg/día) asociados con aspirina en dosis bajas durante un mes y un máximo de un año
2.4.2. TICLOPIDINA
2.4.2.1. Este requiere una activación del citocromo P-450, actúa induciendo cambios irreversible en el receptor purinérgico, es por vía oral, sus dosis son 250 mg cada 12 horas, se elimina en el aparato GI, riñón. Esta indicado para Tratamiento de ataques isquémicos transitorios y ACV menores. Este fármaco se debe asociar junto con el acido acetilsalicílico en bajas dosis para pacientes con STENT (endoprótesis vascular). Sus efectos secundario: neutropenia grave, o aplasia medular y esta contraindicado para pacientes con leucemia, trombocitopenia y agranulocitosis
2.4.3. PRASUGREL
2.4.3.1. es un tienopiridina de tercera generación y es un profármaco, es igual a los otros fármacos pero la diferencia es que su semivida es mucho mas larga (7 horas) y tiene un efecto antiplaquetario mas rápido y estable.
2.4.3.2. Esta indicado, junto con la administración concomitante de aspirina, en la profilaxis de episodios aterotrombóticos en pacientes con síndrome coronario agudo sometido a una intervención coronaria percutánea
2.4.4. ANTAGONISTAS REVESIBLES DEL RECEPTOR P2Y12
2.4.4.1. TICAGRELOR
2.4.4.1.1. Es el primer medicamento sintetizado y aprobado para uso clínico por vía oral de las familia de las ciclopentiltriazolpirimidinas (CPTP). N o requiere activación hepática. Actúa bloqueando de forma reversible el receptor P2Y12, también tiene un efecto vasodilatador de la musculatura lisa vascular
2.4.4.2. ELINOGREL y CANGRELOR
2.4.4.2.1. El elinogrel (vía oral e intravenosa ), cangrelor (vía intravenosa). esta indicado (combinada con aspirina) en pacientes con enfermedad coronaria que van a ser sometidos a una intervención coronaria percutánea
3. s
4. Fármacos anticoagulantes
4.1. Fármacos dicumarínicos
4.1.1. son fármacos orales anticoagulantes que se sintetizan a partir de la dicumarina o dicumarol que actúan como antagonistas de la vitamina K (reducción de los factores II, VII, IX, X)
4.1.1.1. WARFARINA y ACENOCUMAROL
4.1.1.1.1. se administran por vía oral, tienen un periodo de latencia de 48 horas, dependes de su efecto con la vitamina K. la dosis habitual de la Warfarina para adulto es 10 mg/día durante 2 días; la dosis habitual de acenocumarol es de 4-12 mg por día y 4-8 mg el segundo día
4.2. Heparina
4.2.1. Es una mezcla heterogenia de mucopolisacárido. El acido sulfamico y los residuos sulfato son responsables de la actividad anticoagulante
4.2.1.1. utiliza para prevención y el tratamiento de la trombosis venosa profunda y de la tromboembolia pulmonar, angina inestable y el infarto agudo de miocardio, durante la angioplastia coronaria transluminal percutánea y en circuitos de circulación extracorpórea
4.2.2. heparina no fraccionada (HNF)
4.2.2.1. Se obtiene a partir de la mucosa intestinal de porcino o a partir de pulmón de bobino. Se une a la antitrombina III que aumenta si capacidad inhibidora sobre los factores de coagulación en especial el IIa, Xa, IXa, XIa y XIIa
4.2.2.1.1. tiene efecto hipolipemiante, ya que induce la liberación de las lipoproteinlipasa del endotelio capilar , participando en la hidrolisis de triglicéridos a glicerol y ácidos grasos
4.2.3. heparina de bajo peso molecular (HBPM)
4.2.3.1. Se obtiene a partir de la despolimeraza de la HNF existen diferentes tipos: BEMIPARINA, DALTEPARINA, ENOXAPARINA, NADROPARINA y TINZAPARINA
4.2.3.1.1. actúan estimulando la inhibición del factor Xa a través del complejo de la antitrombina III. por ser mas pequeñas se unen menos a macrófagos o al endotelio y por ende tienen una mayor biodisponibilidad, se absorben mejor en va cutánea. no se utiliza para control analítico
4.3. Inhibidores directos de la trombina
4.3.1. inhibidores directos de la trombina bivalentes
4.3.1.1. inhibidores irreversible
4.3.1.1.1. HIRUDINA
4.3.1.2. inhibidores reversible
4.3.1.2.1. BIVARILUDINA
4.3.2. inhibidores directos de la trombina monovalente
4.3.2.1. ARGATROBAL
4.3.2.1.1. Es un inhibidor sistémico derivado de la L-arginina. Es por vía intravenosa acaba su máximo en 1-3 horas
4.3.2.2. DABIGATRAN
4.3.2.2.1. Es un inhibidor univalente, competitivo y potente de la trombina
4.3.2.3. IDARUCIZUMAB
4.3.2.3.1. Anticuerpo que ha sido desarrollado para convertir los efectos anticoagulantes del dabigratan
4.4. Inhibidores del factor Xa
4.4.1. inhibidores directos del factor Xa
4.4.1.1. RIVAROXABAN
4.4.1.1.1. Es un inhibidor directo y reversible del factor Xa con una biodisponibilidad de 90%, su efecto inicia a los 30-180 minutos de ser absorbido, se metaboliza por el CYP3A4, CYP2J2 y CYP2C8. los inhibidores del citocromo P-450 aumentan el plasma, mientras los inductores del citocromo los disminuyen. su semivida es de 3-9 horas. Los que han recibido el tratamiento se ha aumentado la transaminasa
4.4.1.2. APIXABAN
4.4.1.2.1. inhibidor directo y reversible del factor Xa, biodisponibilidad del 66% y se observa su efecto a los 30-120 minutos, semivida 8-15 horas. metaboliza por el hígado por la enzima CYP3A4, inhibidores del citocromo aumentan los niveles de plasma y los inductores los disminuye
4.4.2. inhibidores indirectos del factor Xa
4.4.2.1. FONDAPARINUX
4.4.2.1.1. Es un pentasacárido sintético, inhibidor indirecto del factor Xa, con una capacidad de unión altamente especifica a la antitrombina III, pero no tiene efecto sobre la trombina ni sobre la funcion plaquetaria, biodisponibilidad del 100%, con semivida mas larga que la HNF y la HBPM
4.4.2.2. IDRAPARINUX
4.4.2.2.1. molécula sintética de acción prolongada, se une a la antitrombina III, que inhibe indirectamente el factor Xa
5. Fármacos fibrinolíticos
5.1. Agentes trombolíticos de segunda generación
5.1.1. ESTREPTOCINASA (SK)
5.1.1.1. Es el primer agente fibrinolítico, es una proteína producida por estreptococo b-hemolítico del grupo C. este requiere la unión con el plasminógeno unido a la fibrina para activarse. Origina un estado de hiperplasminemia, degrada los factores V, VIII de la coagulación
5.1.1.1.1. Se administra por vía intravenosa. La primera fase se debe a la presencia de anticuerpos específicos que se unen con este fármaco formando un complejo que es eliminado rápidamente del plasma. la eliminación de la segunda fase varia en función administración y de la biodisponibilidad. semivida de 80 minutos, dura semanas y puede llegar hasta un año
5.1.2. UROCINASA (UK)
5.1.2.1. Es una enzima humana que convierte el plasminogeno en plasmina, se secreta de forma inactiva, se clasifica igual que la SK
5.1.2.1.1. por su costo y la falta de estudios clínicos su aplicación es limitada. sin embargo en dosis elevadas puede producir alteraciones de la coagulación al reducir los niveles plasmáticos de fibrinógeno y de los factores V, VIII
5.2. Agentes trombolíticos de primera generación
5.2.1. ALTEPLASA
5.2.1.1. Es sintetizado y secretado como un polipeptido, este se convierte en t-PA. Este es uno de los activadores reconbinantes tisulares del plasminógeno. el t-PA y el plasminogeno se unen al coagulo de forma ordenada y secuencial, produce la activacion del plasminógeno
5.2.1.1.1. Es un fármaco fibrinolítico especifico, su principal efecto secundario es la hemorragia, donde tiene dosis superior mas de 100 mg tiene una hemorragias cerebrales, también tiene hipersensibilidad leve
5.2.2. PROUROCINASA
5.2.2.1. Es por una recombinación del ADN del activador del plasminógeno de tipo UK (scu-PA). tiene un efecto secundario que es la hemorragia
5.2.3. ANISTREPLASA (APSAC)
5.2.3.1. Es un complejo equimolecular formado por la SK. esta molecula es inactiva
5.2.3.1.1. su ventaja es que tiene una semivida mas larga (60-90 minutos) esto permite su administración intravenosa. Es un fármaco potencialmente alergénico que produce reacciones alérgicas graves
5.3. Agentes trombolíticos de tercera generación
5.3.1. RETEPLASA
5.3.1.1. Es una segunda generacion de t-PA recombinante obtenido pos tecnicas de ADN en echerichia coli. solo conserva dos dominios de t-PA, la region kringle 2 yla proteasa
5.3.1.1.1. semivida de 14 minutos, tiene menos afinidad por la fibrina y causa mayor depleción de fibrinógeno. administración intravenosa, evitando la perfusión continua
5.3.2. TENECTEPLASA (TNK-t-PA)
5.3.2.1. Es otra variante del t-PA. tiene mayor afinidad por la fibrina que por la alteplasa. dosis son 30, 40, 50 mg, semivida mayor que la alteplasa (20 min.), administra por bolo intravenoso. lo único malo es que es muy caro
5.3.3. MONTEPLASA
5.3.3.1. Variante del t-PA, semivida de 6 veces superior que la alteplasa, por ende su administración es por bolo único
5.3.3.1.1. e un tratamiento efectivo en pacientes con trombosis venosa profunda y tromboembolia pulmonar. con complicaciones que son hemorragias
5.3.4. LANOTEPLASA (n-PA)
5.3.4.1. otra variante de la t-PA, tiene una semivida de 37 minutos, lo que permite tener una administración de un solo bolo
5.3.4.1.1. en ensayos clínicos dice: que en pacientes con infarto de miocardio demuestra una eficiencia similar en cuanta a la recanalización coronaria
5.3.5. PAMITEPLASA
5.3.5.1. Otra variable de la t-PA fibrinoespecífico, semivida 30-45 min. No hay ensayos para comparar este fármacos