1. Hấp thu (Absorption)
1.1. Màng tế bào
1.1.1. Cấu tạo
1.1.1.1. Lớp phospholipid kép
1.1.1.2. Dịch lỏng, linh động
1.1.1.3. Thấm nước, phân tử nhỏ (4Å - 40Å)
1.1.2. Cách thức vận chuyển
1.1.2.1. Khuếch tán thụ động
1.1.2.1.1. Đặc điểm
1.1.2.1.2. Khuếch tán trong môi trường nước
1.1.2.1.3. Khuếch tán qua lớp lipid
1.1.2.1.4. Khuếch tán qua khoảng giữa các tế bào
1.1.2.2. Khuếch tán chủ động
1.1.2.2.1. Đặc điểm
1.1.2.2.2. Các loại chất vận chuyển
1.1.2.2.3. Ảnh hưởng của chất vận chuyển
1.1.2.3. Khuếch tán thuận lợi
1.1.2.3.1. Đặc điểm
1.1.2.4. Vận chuyển khác
1.1.2.4.1. Nhập bào
1.1.2.4.2. Xuất bào
1.2. Các yếu tố ảnh hưởng
1.2.1. Sự hoà tan
1.2.1.1. Thuốc chỉ hấp thu ở dạng hoà tan
1.2.1.2. Dung dịch nước > dầu, dịch treo, rắn
1.2.2. Nồng độ
1.2.2.1. Dạng khuếch tán qua lipid
1.2.2.1.1. Nồng độ cao 🡪 tăng hấp thu
1.2.3. pH
1.2.3.1. Ảnh hưởng đến mức độ ion hoá
1.2.4. Tuần hoàn
1.2.4.1. Hệ thống mao mạch, co giãn mạch, lưu lượng máu
1.2.5. Bề mặt
1.2.5.1. Diện tích hấp thu tăng 🡪 hấp thu tăng
1.3. Các đường hấp thu thuốc
1.3.1. Gián tiếp
1.3.1.1. Qua da
1.3.1.1.1. Yếu tố ảnh hưởng
1.3.1.2. Qua hệ hô hấp
1.3.1.2.1. Con đường
1.3.1.2.2. Dạng hơi, lỏng, dễ bay hơi, khí dung
1.3.1.2.3. Diên tích hấp thu lớn (~140m2)
1.3.1.2.4. Liều dùng ~ liều tiêm dưới da
1.3.1.3. Qua hệ tiêu hoá
1.3.1.3.1. Niêm mạc miệng
1.3.1.3.2. Niêm mạc dạ dày
1.3.1.3.3. Niêm mạc ruột
1.3.1.3.4. Niêm mạc trực tràng
1.3.2. Trực tiếp
1.3.2.1. Con đường
1.3.2.1.1. Tiêm dưới da (SC – subcustaneous)
1.3.2.1.2. Tiêm bắp (IM – intramuscular)
1.3.2.1.3. Tiêm tĩnh mạch (IV – intraveneous)
1.3.2.1.4. Đường thấm qua thanh mạc (Serosa)
1.3.2.1.5. Đường tuỷ sống
1.3.2.1.6. Tác động tại chỗ
1.3.2.2. Đặc điểm hấp thu
1.3.2.2.1. Khuếch tán thụ động do chênh lệch nồng độ
1.3.2.2.2. Các lỗ ở mao mạch tương đối
1.3.2.3. Ưu điểm
1.3.2.3.1. Hấp thu nhanh, liều dùng nhỏ hơn liều uống
1.3.2.3.2. Dùng được với thuốc có mùi khó chịu, không tan trong lipid, huỷ hoại trong /PO
1.3.2.4. Nhược điểm
1.3.2.4.1. Bất tiện (vô trùng, kĩ thuật)
1.3.2.4.2. Kém an toàn, đắt tiền, gây đau
1.4. Sinh khả dụng
1.4.1. Mức độ hay tỉ lệ % và vận tốc của thuốc đến vòng tuần hoàn ở thể còn tác dụng (dạng gốc và chất chuyển hoá có hoạt tính)
1.4.2. Phần khả dụng (F)
2. Chuyển hoá
2.1. Mục đích
2.1.1. Chấm dứt, thay đổi hoạt tính của thuốc
2.2. Hiện tượng chuyển hoá lần đầu (First pass effect)
2.2.1. Định nghĩa
2.2.1.1. Là sự mất mát của thuốc (do hiện tương biến đổi sinh học) trước khi thuốc vào đến hệ tuần hoàn chung
2.2.2. pH của acid dịch vị
2.2.2.1. Có thể làm mất hoạt tính của thuốc
2.2.3. Các enzyme ở ruột chủ yếu biến thuốc
2.2.3.1. Chất dễ tan trong nước
2.2.3.1.1. Thải qua nước tiểu, mật
2.2.4. Hệ số ly trích ở ruột Ei
2.2.4.1. Ei = 0
2.2.4.1.1. Không bị CH lần đầu ở ruột
2.2.4.2. Ei =1
2.2.4.2.1. CH lần đầu hoàn toàn ở ruột
2.2.5. Phổi
2.2.5.1. Nơi cuối cùng thuốc có thể bị thất thoát trước khi vào hệ tuần hoàn chung
2.2.6. Ep thay đổi
2.2.6.1. Từ 0 🡪 1
2.2.7. Thuốc chịu sự chuyển hoá ở phổi sau khi được tiêm tĩnh mạch
2.2.8. Vị trí chuyển hoá chính
2.2.9. Có đầy đủ các hệ enzyme
2.2.10. Hệ số ly trích ở gan EH
2.2.10.1. EH = 0 🡪 1
2.2.11. Microsomal enzyme ở gan
2.2.11.1. Monooxygenase (mixed function oxidase)
2.2.11.2. Có trên lưới nội chất trơn
2.2.11.3. Chuyển hoá phần lớn thuốc
2.2.11.4. Các phản ứng oxy hoá, khử, thuỷ phân, liên hợp
2.2.11.5. CYP (ctyochrom P450 – CYP)
2.2.11.6. FMO (Flavin containing monooxygenase)
2.2.11.7. EH (epoxide hydrolase)
2.2.11.8. Có thể bị cảm ứng, ức chế
2.2.12. Non - Microsomal enzyme:
2.2.12.1. Enzyme không đặc hiệu
2.2.12.2. Có trong bào tương, ty thể
2.2.12.3. Xúc tác phản ứng oxy hoá, khử, thuỷ phân, liên hợp
2.2.12.4. Không bị cảm ứng
2.2.12.5. Protein oxidase, esterases, amidase,…
2.2.13. Hệ cytochrome P450
2.2.13.1. Lưới nội chất trơn
2.2.13.2. Sắc tố
2.2.13.3. Hấp thu cực đại ở bước sóng 450nm
2.2.13.4. CYP 450 (CYP)
2.2.13.5. Họ các hemoprotein: xác định được trên 1000 loại, ~ 50 loại có hoạt tính ở người
2.2.13.6. Hemoprotein màng: chuyển điện tử qua Fe2+, Fe3+
2.3. Biến đổi sinh học ở gan
2.3.1. Giai đoạn 1
2.3.1.1. RH
2.3.1.1.1. Oxy hoá, khử, khử ankyl, thuỷ giải
2.3.2. Giai đoạn 2
2.3.2.1. Liên hợp
2.3.2.1.1. ROR' (Dễ tan trong nước)
2.4. Các yếu tố ảnh hưởng
2.4.1. Các yếu tố thuộc về thuốc
2.4.1.1. Tính chất của hoạt chất
2.4.1.2. Liều lượng
2.4.1.3. Đường sử dụng
2.4.1.4. Sự bão hoà
2.4.2. Yếu tố di truyền
2.4.2.1. Hệ số enzyme chuyển hoá thuốc
2.4.2.2. Sự chuyển hoá của INH qua phản ứng acetyl hoá (dân số acetyl hoá nhanh, dân số acetyl hoá chậm)
2.4.3. Tuổi tác
2.4.3.1. Trẻ sơ sinh
2.4.3.1.1. Hệ thống enzyme gan chưa hoàn toàn chỉnh 🡪 chậm thải trừ thuốc 🡪 tích tụ thuốc
2.4.3.2. Người cao tuổi
2.4.3.2.1. Chuyển hoá ở gan giảm do (GIẢM: khối lượng gan, hoạt tính enzyme gan, lượng máu tới gan)
2.4.4. Hệ CYP450
2.4.4.1. Ức chế enzyme gan (Inhibitors)
2.4.4.1.1. Cimetidine, PPIs
2.4.4.1.2. Kháng nấm (Ketoconazol, Fluconazol)
2.4.4.1.3. Sulfamethoxazol, Cloramphenicol
2.4.4.1.4. Phenylbutazol
2.4.4.2. Cảm ứng enzyme gan (Inducers)
2.4.4.2.1. Barbiturat
2.4.4.2.2. Carbamazepin
2.4.4.2.3. Rifampicin
2.4.4.2.4. Rượu (mãn tính)
2.4.4.3. Thuốc A 🡪 E 🡪 chất B vô hoạt 🡪 thải trừ
2.4.4.4. Thuốc A + chất cảm ứng men gan 🡪 tăng hoạt động của E 🡪 quá trình chuyển hoá tăng 🡪 giảm nồng độ A 🡪 giảm tác dụng A
2.4.4.5. Thuốc A + chất ức chế men gan 🡪 giảm hoạt động của E 🡪 quá trình chuyển hoá giảm 🡪 tăng nồng độ của A 🡪 tăng tác dụng, tăng độc tính
2.4.4.6. Tiền chất + cảm ứng 🡪 tác dụng sẽ tăng
2.4.4.7. Tiền chất + ức chế 🡪 tác dụng sẽ giảm
2.4.4.8. Chất ức chế (Inhibitor)
2.4.4.8.1. Nhiều chất (thuốc) ức chế enzyme microsom ở gan
2.4.4.8.2. Tăng tác dụng, tăng độc tính
2.4.4.8.3. Prodrug: giảm tác dụng, giảm độc tính
2.4.4.9. Chất cảm ứng (Inducer)
2.4.4.9.1. Tăng tổng hợp enzym
2.4.4.9.2. Giảm tác dụng, giảm độc tính
2.4.4.9.3. Prodrug: tăng tác dụng, tăng độc tính
3. Phân bố (Distribution)
3.1. Đặc điểm
3.1.1. Liên kết thuốc với protein huyết tương
3.1.1.1. Khi vào hệ tuần hoàn chung, thuốc có thể ở dạng
3.1.1.1.1. Tự do
3.1.1.1.2. Dạng liên kết với protein trong huyết tương
3.1.1.2. Sau khi hấp thu
3.1.1.2.1. Phân bố ở máu, mô kẽ, dịch nội bào
3.1.1.2.2. Phân bố ban đầu
3.1.1.2.3. Phân bố lại (tái phân bố)
3.1.1.3. Điểm gắn đầu tiên
3.1.1.3.1. Máu
3.1.1.4. Phân loại thuốc theo tỷ lệ gắn kết
3.1.1.4.1. Mạnh (>75%)
3.1.1.4.2. Trung bình (35 - 75%)
3.1.1.4.3. Yếu (<35%)
3.1.1.5. Đặc tính hai kiểu gắn kết Protein
3.1.1.5.1. Tính chất của thuốc
3.1.1.5.2. Ion hoá ở pH HT
3.1.1.5.3. Protein gắn kết
3.1.1.5.4. Ái lực
3.1.1.5.5. Số điểm gắn kết
3.1.1.5.6. Khả năng bão hoà
3.1.1.5.7. Nguy cơ tương tác
3.1.1.6. Các thuốc
3.1.1.6.1. Acid yếu
3.1.1.6.2. Base yếu
3.1.1.6.3. Các loại protein gắn thuốc
3.1.1.7. Chú ý về sự gắn kết với Protein huyết tương
3.1.1.7.1. Dạng tự do: có hoạt tính
3.1.1.7.2. Có hiện tượng cạnh tranh
3.1.1.7.3. Trẻ em: thuốc ít gắn với protein HT 🡪 phải dùng liều thấp
3.1.1.7.4. Thuốc gắn với protein cao: liều cao ban đầu
3.1.1.7.5. Protein huyết tương giảm (người cao tuổi…): thận trọng độc tính
3.1.2. Phân bố thuốc đến các tổ chức
3.1.2.1. Khi vào mô, thuốc có thể ở dạng
3.1.2.1.1. Tự do
3.1.2.1.2. Liên kết với Protein trong mô
3.1.2.2. Điểm gắn thứ hai (tại các mô cơ quan)
3.1.2.2.1. Các thụ thể (receptor) chuyên biệt:
3.1.2.2.2. Các điểm nhận (acceptor):
3.1.2.2.3. Các enzyme
3.1.2.3. Phân bố thuốc vào não
3.1.2.3.1. Thuốc phân cực
3.1.2.3.2. Màng não bị viêm
3.1.2.3.3. Bào thai, trẻ sơ sinh
3.1.2.3.4. Thuốc không thấm qua hàng rào máu não
3.1.2.4. Phân bố thuốc qua nhau thai
3.1.2.4.1. Mạch máu phôi thai + mạch máu mẹ
3.1.2.4.2. 90% thuốc qua nhau thai không được chuyển hoá
3.2. Các yếu tố ảnh hưởng
3.2.1. Khả năng gắn kết thuốc với protein
3.2.1.1. T- protein/mô > T-protein/HT
3.2.1.1.1. T có ái lực với mô
3.2.1.2. T-protein/mô < T-protein/HT
3.2.1.2.1. T có ái lực với HT
3.2.2. Đặc tính lý hoá của thuốc: tỷ lệ D/N
3.2.2.1. Tính tan trong nước
3.2.2.1.1. Khả năng tuần hoàn
3.2.2.2. Tính tan trong dầu
3.2.2.2.1. Khả năng đi qua màng TB
3.2.3. Sự tưới máu ở cơ quan (mô)
3.2.3.1. Gan
3.2.3.1.1. 1350
3.2.3.2. Thận
3.2.3.2.1. 1100
3.2.3.3. Tim
3.2.3.3.1. 1200
3.2.3.4. Phổi
3.2.3.4.1. 5000
3.2.3.5. Não
3.2.3.5.1. 700
3.2.3.6. Cơ
3.2.3.6.1. 750
3.2.3.7. Da
3.2.3.7.1. 300
3.2.3.8. Mô mỡ
3.2.3.8.1. 200
3.2.4. Ái lực đặc biệt của thuốc với một số mô
3.2.4.1. Ái lực với điểm tác động
3.2.4.1.1. Indomethacin và phenylbutazone
3.2.4.2. Tập trung về cơ quan chuyển hoá và bài tiết
3.2.4.2.1. Hầu như các thuốc
3.2.4.3. Tetracyline (phản ứng chelat hoá)
3.2.4.3.1. Mô xương, men răng
3.2.4.4. Các thuốc thân dầu (gắn nhiều với lipid)
3.2.4.4.1. Mô mỡ, thần kinh trung ương
3.2.4.5. Các quinolone (tích tụ)
3.2.4.5.1. Mô sụn, gân
3.3. Thể tích phân bố biểu kiến (Vd)
3.3.1. Phản ánh sự liên quan giữa số lượng thuốc trong cơ thể và nồng độ thuốc trong huyết tương
3.3.2. Dùng để đánh giá sự phân bố thuốc trong cơ thể
3.3.3. Vd dùng để dự đoán về khả năng phân bố thuốc trong cơ thể
3.3.3.1. V < 1 L/kg
3.3.3.1.1. Thuốc phân bố kém ở mô, tập trung trong huyết tương/ dịch ngoại bào
3.3.3.2. V > 5 L/kg
3.3.3.2.1. Thuốc phân bố chủ yếu ở mô
3.3.4. V càng lớn, sự phân bố ở các mô càng cao (không dự đoán được thuốc tập trung ở mô nào)
4. Thải trừ
4.1. Nguyên tắc đào thải
4.1.1. Thận
4.1.1.1. Chất tan trong nước và nước tiểu
4.1.2. Tiêu hoá
4.1.2.1. Chất không tan theo phân
4.1.3. Hô hấp
4.1.3.1. Chất khí dễ bay hơi qua phổi
4.1.4. Dịch tiết
4.1.4.1. Nước tiểu, nước bọt, dịch vị, dịch mật, dịch ruột, hơi thở, sữa, mồ hôi
4.2. Đào thải qua thận
4.2.1. Lọc qua cầu thận
4.2.1.1. Tỉ lệ thuốc tự do
4.2.1.2. Độ lọc cầu thận (GFR)
4.2.2. Bài tiết chủ động qua biểu mô ống thận
4.2.2.1. OAT (organic anion transporter)
4.2.2.2. OCT (organic cation transporter)
4.2.3. Tái hấp thu thụ động qua biểu mô ống thận
4.2.3.1. Khuếch tán thụ động
4.2.3.2. pH nước tiểu
4.2.4. Chất đào thải
4.2.4.1. Không tan
4.2.4.2. Không hấp thu
4.2.4.3. Phân tử lượng lớn
4.2.4.4. Chất bài tiết trong nước bọt
4.2.4.5. Dịch vị
4.2.4.6. Dịch mật
4.2.4.7. Dịch tiêu hoá
4.2.5. Tái hấp thu trở lại gan qua tĩnh mạch cửa
4.2.5.1. Chu kỳ gan ruột
4.2.6. Chloramphenicol, morphin, chlopromazin, indomethacin
4.2.7. Acid mật, vitamin D, B9, estrogen
4.3. Độ thanh lọc
4.3.1. Định nghĩa
4.3.1.1. Là thể tích tính bằng ml của huyết tương được một cơ quan (thường là gan hay thận) loại bỏ hoàn toàn chất đó trong thời gian một phút
4.3.2. Độ thanh lọc của thuốc khi quan một cơ quan
4.3.3. Độ thanh lọc của thuốc khi truyền IV
4.4. Thời gian bán tải T ½
4.4.1. Định nghĩa
4.4.1.1. T ½ = thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết tương giảm đi một nửa = thời gian cần để một nửa lượng thuốc được đào thải ra khỏi cơ thể
4.4.1.2. T ½ không tương quan với sự gắn kết protein huyết tương của thuốc
4.4.2. Ý nghĩa
4.4.2.1. T ½ dùng để xác định nhịp dùng thuốc trong ngày
4.4.2.1.1. Thời gian
4.4.2.1.2. Liều được sử dụng phải đạt nồng độ tối thiểu trong HT để có hiệu lực trong tuần
4.4.2.1.3. Khi suy gan, thận 🡪 Cl giảm, Vd tăng tăng 🡪 T ½ không đổi 🡪 T ½ không phải là chỉ số tốt để đánh giá sự thay đổi về khả năng đào thải của thuốc
4.4.2.2. Ước tính thời gian đạt Css
4.4.2.2.1. Tss đạt sau 4 -5 lần T ½