1. La bilirrubina se transporta al hígado unida a la albúmina sérica
1.1. A diferencia de la bilirrubina, que es escasamente soluble en agua, la bilirrubina unida a la albúmina sérica se transporta fácilmente al hígado. La albúmina parece tener sitios de alta afinidad y baja afinidad para la bilirrubina.
2. El metabolismo adicional de la bilirrubina ocurre principalmente en el hígado
2.1. El catabolismo hepático de la bilirrubina tiene lugar en tres etapas:
2.1.1. Secreción en la bilis.
2.1.2. Conjugación con el ácido glucurónico
2.1.3. Absorción por el hígado
3. La absorción de bilirrubina por las células del parénquima hepático
3.1. La bilirrubina se elimina de la albúmina y se absorbe en la superficie sinusoidal de los hepatocitos mediante un sistema de transporte facilitado, saturable y de gran capacidad. Incluso en condiciones patológicas, el transporte no parece limitar la velocidad de metabolismo de la bilirrubina.
3.2. La absorción neta de bilirrubina depende de su eliminación por el metabolismo posterior. Una vez internalizada, la bilirrubina se une a proteínas citosólicas como la glutatión S-transferasa, antes conocida como ligandina, para evitar que la bilirrubina vuelva a entrar en el torrente sanguíneo.
4. Conjugación de bilirrubina con glucuronato
4.1. La bilirrubina es no polar y persistiría en las células (p. ej., unida a lípidos) si no se convirtiese a una forma más soluble en agua. La bilirrubina se convierte en una molécula más polar por su conjugación con el ácido glucurónico. Una UDP- glucuronosiltransferasa específica de bilirrubina del retículo endoplasmático cataliza la transferencia por etapas de dos restos glucosilo del UDPglucuronato a la bilirrubina:
4.1.1. Bilirrubina + UDPglucuronato → bilirrubina monoglucuronida + UDP
4.1.1.1. Monoglucurónido de bilirrubina + UDPglucuronato
4.1.1.1.1. → diglucurónido de bilirrubina+ UDP
5. Secreción de bilirrubina en la bilis
5.1. La secreción de bilirrubina conjugada en la bilis se produce por un mecanismo de transporte activo, que probablemente limita la velocidad de todo el proceso del metabolismo de la bilirrubina hepática. La proteína involucrada es un transportador de aniones orgánicos multiespecíficos (MOAT, a multiespecific organic anion transporter) ubicado en la membrana plasmática de los canalículos biliares. Un miembro de la familia de transportadores de casetes de unión al ATP, MOAT transporta una cantidad de aniones orgánicos. El transporte hepático de bilirrubina conjugada a la bilis es inducible por los mismos fármacos que pueden inducir la conjugación de la bilirrubina. La conjugación y la excreción de la bilirrubina constituyen así una unidad funcional coordinada.
5.2. La mayor parte de la bilirrubina excretada en la bilis de los mamíferos es diglucurónido de bilirrubina. La actividad de la UDPglucuronosiltransferasa de la bilirrubina puede ser inducida por varios fármacos, incluido el fenobarbital. Sin embargo, cuando los conjugados de bilirrubina existen anormalmente en el plasma humano (p. ej., en la ictericia obstructiva), son predominantemente monoglucurónidos
6. LA HIPERBILIRRUBINEMIA CAUSA LA ICTERICIA
6.1. La hiperbilirrubinemia, la condición caracterizada por niveles de bilirrubina en sangre por encima de 1 mg por dL (17 μmol/L), puede ser resultado, o bien de una producción de bilirrubina que excede en cantidad a la que puede excretar un hígado normal, o bien de la imposibilidad de un hígado dañado de excretar cantidades normales de bilirrubina. En ausencia de daño hepático, la obstrucción de los conductos excretores del hígado evita la excreción de la bilirrubina y también causa hiperbilirrubinemia
7. TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA
7.1. “Ictericia fisiológica” neonatal La hiperbilirrubinemia no conjugada de la “ictericia fisiológica” neonatal es el resultado de una hemólisis acelerada y un sistema hepático inmaduro para la captación, conjugación y secreción de bilirrubina. En esta condición transitoria, la actividad de la bilirubina glucuronosiltransferasa, y probablemente también la síntesis de UDPglucuronato, se reducen Si no es tratada, la encefalopatía tóxica hiperbilirrubinémica resultante o kernicterus puede provocar retraso mental. La exposición de los recién nacidos con ictericia a luz azul (fototerapia) promueve la excreción hepática de bilirrubina no conjugada convirtiendo algunos en derivados que se excretan en la bilis. En estos casos también puede administrarse fenobarbital, un promotor del metabolismo de la bilirrubina.
8. La obstrucción en el árbol biliar es la causa más común de hiperbilirrubinemia conjugada
8.1. La hiperbilirrubinemia conjugada suele ser el resultado de la obstrucción de los conductos biliares hepáticos o comunes, la mayoría de las veces debido a cálculos biliares o al cáncer de la cabeza del páncreas.
9. Importancia biomédica
9.1. El hem se sintetiza a partir de hierro y porfirinas, mientras que los productos de la degradación del hem son los pigmentos biliares y el hierro. La bioquímica de las porfirinas y del hem es básica para comprender las diversas funciones de las hemoproteínas y para comprender las porfirias, un grupo de enfermedades causadas por anomalías en la vía de biosíntesis de las porfirinas.
10. PORFIRINAS
10.1. Las porfirinas son compuestos cíclicos formados por la unión de cuatro anillos de pirrol a través de puentes de metino (═HC—). Varias cadenas laterales pueden reemplazar los ocho átomos de hidrógeno numerados de los anillos de pirrol.
10.2. Las porfirinas pueden formar complejos con iones metálicos que establecen enlaces coordinados con el átomo de nitrógeno de cada uno de los cuatro anillos de pirrol. Los ejemplos incluyen porfirinas de hierro como el hem de la hemoglobina y la clorofila deporfirina que contiene magnesio, el pigmento fotosintético de las plantas.
10.3. Las proteínas hem son omnipresentes en la biología y cumplen diversas funciones, que incluyen, entre otras, el transporte y el almacenamiento de oxígeno (p. ej., hemoglobina y mioglobina) y el transporte de electrones (p. ej., citocromo c y citocromo P450).
11. EL HEM SE SINTETIZA A PARTIR DE SUCCINIL-COA Y GLICINA
11.1. La biosíntesis de hem implica tanto reacciones citosólicas como mitocondriales e intermediarios. La biosíntesis de hem se produce en la mayoría de las células de los mamíferos, excepto en los eritrocitos maduros, que carecen de mitocondrias.
11.2. La biosíntesis de hem se inicia con la condensación de succinilCoA y glicina en una reacción dependiente de piridoxal fosfato, catalizada por la δaminolevulinato sintasa mitocondrial (ALA sintasa,).
11.3. SuccinilCoA + glicina → δaminolevulinato
11.4. Después de la transformación de δaminolevulinato en citosol, la reacción catalizada por ALA deshidratasa citosólica (porfobilinógeno sintasa) condensa dos moléculas de ALA, formando porfobilinógeno:
11.4.1. 2 δaminolevulinato → porfobilinógeno + 2H2O
11.5. Una metaloproteína de zinc, la ALA deshidratasa, es sensible a la inhibición por plomo, como puede ocurrir en la intoxicación por plomo.
11.6. La tercera reacción, catalizada por la hidroximetilbilanosintasa citosólica (uroporfirinógeno I sintasa, EC 2.5.1.61) implica la condensación cabeza a cola de cuatro moléculas de porfobilinógeno para formar el tetrapirrol hidroximetilbilano lineal (figura 31-5, arriba):
11.6.1. 4 porfobilinógeno + H2O → hidroximetilbilano + 4NH3
11.7. La ciclación posterior de hidroximetilbilano, catalizado por uroporfirinógeno III sintasa citosólica, EC 4.2.1.75:
11.7.1. hidroximetilbilano → uroporfirinógeno III + H2O
11.8. da lugar a uroporfirinógeno III . El hidroximetilbilano puede experimentar ciclación espontánea formando uroporfirinógeno I , pero en condiciones normales, el uroporfirinógeno producido es casi exclusivamente el isómero tipo III.
11.9. + CoASH + CO2
11.10. La biosíntesis de hem se inicia con la condensación de succinilCoA y glicina en una reacción dependiente de piridoxal fosfato, catalizada por la δaminolevulinato sintasa mitocondrial (ALA sintasa,).
11.10.1. SuccinilCoA + glicina → δaminolevulinato
11.10.1.1. + CoASH + CO2
12. TRASTORNOS DE LA BIOSÍNTESIS DEL HEM
12.1. Las porfirias Los signos y síntomas de una porfiria son el resultado de una deficiencia de productos Intermedios más allá del bloqueo enzimático o de la acumulación de metabolitos antes del bloqueo. La porfiria que es consecuencia de la baja actividad ALA deshidratasa, denominada porfiria deficiente en AL deshidratada, es extremedamente rara.
13. Absorción hierro en el intestino
13.1. EL CATABOLISMO DEL HEM PRODUCE BILIRRUBINA
13.1.1. El catabolismo del hem de todas las proteínas del grupo hem tiene lugar en la fracción microsomal de las células mediante la hemooxigenasa. La síntesis de hem oxigenasa es inducible por sustrato, y el hem también sirve como sustrato y como cofactor para la reacción. El hierro del hem que llega a hemooxigenasa generalmente se ha oxidado a su forma férrica (hemina). La conversión de una molecula de hemFe3+ a biliverdina, monóxido de carbono y Fe3+ consume tres moléculas de O2, más siete electrones proporcionados por NADH y NADPH citocromo P450 reductasa:
13.1.1.1. Fe3+hem + 3O2 + 7e– → biliverdina + CO + Fe3+
13.1.2. A pesar de su alta afinidad por el hemFe2+,el monóxido de carbono producido no inhibe severamente la hemoxigenasa. Las aves y los anfibios excretan directamente de color verde la biliverdina. Sin embargo, en los seres humanos, la biliverdina reductasa reduce el puente central de metileno de la biliverdina a un grupo metilo, produciendo la bilirrubina de pigmento amarillo:
13.1.2.1. Biliverdina + NADPH + H+ → bilirrubina + NADP+
13.1.3. La conversión del hem en bilirrubina por las células reticuloendoteliales puede observarse a simple vista cuando el color púrpura del hem de un hematoma se convierte lentamente en el pigmento amarillo de la bilirrubina.
14. La medición de bilirrubina en el suero
14.1. Para la cuantificación de la bilirrubina se emplea un método colorimétrico basado en el color rojopúrpura que se forma cuando la bilirrubina reacciona con el ácido sulfanílico diazotizado. Una prueba realizada en ausencia de metanol agregado mide la “bilirrubina directa”, que es glucurónido de bilirrubina. Un análisis realizado en presencia de metanol agregado mide la bilirrubina total. La diferencia entre la bilirrubina total y la bilirrubina directa se conoce como “bilirrubina indirecta” y es bilirrubina no conjugada.
15. Presencia en sangre de bilirrubina no conjugada
15.1. Las formas de hiperbilirrubinemia incluyen hiperbilirrubinemia de retención debido a la sobreproducción de bilirrubina e hiperbilirrubinemia por regurgitación debido al reflujo de bilirrubina al torrente sanguíneo por obstrucción biliar. Debido a su hidrofobicidad, sólo la bilirrubina no conjugada puede cruzar la barrera hematoencefálica hacia el sistema nervioso central.
16. Defectos de la bilirrubina
16.1. UDP-glucuronosiltransferasa Las glucuronosiltransferasas, una familia de enzimas con diferentes especificidades de sustrato, aumentan la polaridad de varios fármacos y metabolitos de fármacos, facilitando así su excreción. Las mutaciones en el gen que codifica la bilirrubina UDP-glucuronosiltransferasa pueden dar como resultado que la enzima codificada tenga poca o ninguna actividad. Los síndromes cuya presentación clínica reflejan la gravedad de la alteración incluyen el síndrome de Gilbert y dos tipos de síndrome de CriglerNajjar.
16.2. Síndrome de Gilbert
16.2.1. El síndrome de Gilbert resulta inofensivo siempre que se conserve en alrededor de 30% la actividad de la bilirrubina UDPglucuronosiltransferasa.
16.3. Síndrome de Crigler-Najjar tipo I
16.3.1. La ictericia congénita grave (más de 20 mg de bilirrubina por dL de suero) y el daño cerebral que la acompaña en el síndrome de CriglerNajjar tipo I reflejan la ausencia completa de actividad UDP- glucuronosiltransferasa hepática. En estos casos la fototerapia reduce en alguna medida los niveles de bilirrubina en plasma, pero el fenobarbital no tiene ningún efecto beneficioso. La enfermedad suele ser mortal en los primeros 15 meses de vida.
16.4. Síndrome de Crigler-Najjar tipo II
16.4.1. En el síndrome CriglerNajjar tipo II, se conserva algo de la actividad de la UDPglucuronosiltransferasa de la bilirrubina. Por tanto, esta condición es más benigna que el síndrome de tipo I. La bilirrubina sérica no tiende a exceder los 20 mg/dL de suero y los pacientes responden al tratamiento con grandes dosis de fenobarbital.
16.5. Hiperbilirrubinemia tóxica
16.5.1. La hiperbilirrubinemia no conjugada puede ser resultado de una disfunción hepática inducida por toxinas causada, por ejemplo, por el cloroformo, las arsfenaminas, el tetracloruro de carbono, el acetaminofén, el virus de la hepatitis, la cirrosis o el envenenamiento por hongos tipo Amanita. Estos trastornos adquiridos implican un daño de las células del parénquima hepático que dificulta la conjugación de la bilirrubina.