1. Patología (Hipersensibilidad: lesión tisular mediada inmunológicamente)
1.1. Definición de Hipersensibilidad:
1.1.1. Reacción inmunológica que causa lesiones tisulares mediadas inmunológicamente.
1.2. Causas de la Hipersensibilidad:
1.2.1. Antígenos propios causan enfermedades autoinmunes.
1.2.2. Puede ser provocada por antígenos exógenos (ambientales) o autoantígenos endógenos.
1.2.3. Antígenos exógenos incluyen polvo, polen, alimentos, medicamentos, microbios y sustancias químicas.
1.3. Desencadenantes de la Hipersensibilidad:
1.3.1. Puede estar relacionada con genes de susceptibilidad heredados, como HLA y otros genes.
1.3.2. Implica un desequilibrio entre mecanismos efectores de respuesta inmunológica y mecanismos de control.
1.4. Clasificación de las Reacciones de Hipersensibilidad:
1.4.1. Hipersensibilidad tipo I (Hipersensibilidad inmediata).
1.4.1.1. Activación de células Th2 y producción de anticuerpos IgE.
1.4.1.2. Sensibilización y activación de mastocitos.
1.4.1.3. Mediadores de la hipersensibilidad inmediata (histamina, enzimas, proteoglicanos, mediadores lipídicos, citocinas).
1.4.1.4. Desarrollo de Alergias:
1.4.1.4.1. Susceptibilidad genética (atopia).
1.4.1.4.2. Factores ambientales.
1.4.1.4.3. Incidencia de alergias y enfermedades alérgicas.
1.4.1.4.4. Hipótesis de la higiene.
1.4.2. Trastornos mediados por anticuerpos (Hipersensibilidad tipo II).
1.4.2.1. Opsonización y fagocitosis:
1.4.2.1.1. Esto activa el sistema del complemento (vía clásica) y genera productos de escisión de C3.
1.4.2.1.2. Los anticuerpos IgG y, en algunos casos, IgM se unen a células o antígenos.
1.4.2.1.3. C3b y C4b se depositan en la superficie de las células y son reconocidos por fagocitos.
1.4.2.1.4. Fagocitosis de las células opsonizadas y su destrucción ocurre dentro de los fagocitos.
1.4.2.1.5. También puede ocurrir la formación del complejo de ataque a la membrana para destruir células.
1.4.2.2. Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC):
1.4.2.2.1. La lisis celular se produce sin fagocitosis.
1.4.2.2.2. Las células recubiertas con anticuerpos IgG son destruidas por células efectoras, como células NK y macrófagos.
1.4.2.2.3. Las células efectoras se unen al objetivo mediante receptores para el fragmento Fc de IgG.
1.4.2.3. Inflamación:
1.4.2.3.1. Cuando los anticuerpos se depositan en tejidos fijos, se desencadena inflamación.
1.4.2.3.2. Los anticuerpos depositados activan el complemento y generan productos de escisión, incluyendo agentes quimiotácticos y anafilatoxinas.
1.4.2.3.3. Los leucocitos se activan y liberan sustancias dañinas para los tejidos.
1.4.2.4. Disfunción celular:
1.4.2.4.1. Ejemplos incluyen miastenia gravis y enfermedad de Graves.
1.4.2.4.2. Los anticuerpos pueden alterar o desregular la función celular sin causar lesión o inflamación.
1.4.3. Trastornos mediados por complejos inmunitarios (Hipersensibilidad tipo III).
1.4.3.1. Formación de complejos inmunitarios:
1.4.3.1.1. Antígenos se combinan con anticuerpos en la circulación para formar complejos inmunes.
1.4.3.2. Deposición de complejos inmunitarios:
1.4.3.2.1. Los complejos inmunes se depositan en las paredes de los vasos, especialmente en sitios donde la sangre se filtra a alta presión.
1.4.3.3. Inflamación y lesión tisular:
1.4.3.3.1. Los complejos inmunitarios en los tejidos provocan una reacción inflamatoria aguda.
1.4.3.3.2. Citoquinas y células inflamatorias contribuyen a la lesión tisular.
1.4.4. Trastornos mediados por células (Hipersensibilidad tipo IV).
1.4.4.1. Inflamación mediada por células T CD4+:
1.4.4.1.1. Puede ser dominada por macrófagos (Th1) o neutrófilos (Th17).
1.4.4.1.2. Citocinas producidas por células T CD4+ desencadenan inflamación crónica y destructiva.
1.4.4.1.3. Activación de células T CD4+:
1.4.4.2. Respuestas de células T efectoras diferenciadas:
1.4.4.2.1. Las células Th1 secretan IFN-γ y activan macrófagos.
1.4.4.2.2. Las células Th17 secretan IL-17 y reclutan neutrófilos.
1.4.4.3. Ejemplos clínicos:
1.4.4.3.1. Reacción de la tuberculina, dermatitis de contacto, enfermedades autoinmunitarias y enfermedades relacionadas con reacciones a comensales bacterianos.
2. Inmunidad Adaptativa
2.1. Activación del linfocito B y producción de anticuerpos
2.1.1. Carcateristicas generales
2.1.1.1. A. Activación de linfocitos B
2.1.1.1.1. 2. Unión del antígeno a las inmunoglobulinas M (IgM) y D de membrana en linfocitos B vírgenes maduros
2.1.1.1.2. 1. Reconocimiento específico del antígeno
2.1.1.1.3. 3. Generación de señales para proliferación y diferenciación
2.1.1.2. B. Diferenciación en células plasmáticas
2.1.1.2.1. 3. Capacidad de producción de anticuerpos por las células plasmáticas
2.1.1.2.2. 2. Especificidad de anticuerpos similares al receptor original
2.1.1.2.3. 1. Producción de anticuerpos
2.1.1.3. C. Dependencia de T en las respuestas de anticuerpos
2.1.1.3.1. 1. Naturaleza del antígeno y participación de linfocitos T cooperadores
2.1.1.3.2. 2. Antígenos proteínicos y su necesidad de linfocitos T
2.1.1.3.3. 3. Estímulo y ayuda de linfocitos T a los linfocitos B en la producción de anticuerpos
2.1.1.4. D. Cambio de isotipo (clase) de cadena pesada en respuestas dependientes de T
2.1.1.4.1. 1. Producción de anticuerpos diferentes a la IgM
2.1.1.4.2. 2. Afinidad creciente de los anticuerpos a medida que se desarrolla la respuesta
2.1.2. Reconocimiento del Antígeno y Activación del Linfocito B Inducida por el Antígeno
2.1.2.1. A. Captura del Antígeno y Entrega a los Linfocitos B
2.1.2.1.1. 2. Presentación del antígeno a los linfocitos B
2.1.2.1.2. 1. Vías de llegada de los antígenos a los linfocitos B vírgenes
2.1.2.2. B. Activación de los Linfocitos B por Antígenos y Otras Señales
2.1.2.2.1. 3. Interacción de diferentes tipos de antígenos con el BCR y su influencia en la activación del linfocito B
2.1.2.2.2. 1. Complejo del Receptor del Linfocito B (BCR)
2.1.2.2.3. 2. Colaboración de otros estímulos en la activación del linfocito B
2.1.2.3. C. Pasos posteriores en las respuestas inmunitarias humorales
2.1.2.3.1. 1. Diferencias en las respuestas dependientes e independientes de T
2.1.3. Respuestas de anticuerpo dependientes de linfocito cooperador frente a antígenos Proteínicos.
2.1.3.1. Reconocimiento de antígenos por B y T linfocitos.
2.1.3.1.1. Reconocimiento de antígenos: Tanto los linfocitos B como los linfocitos T específicos reconocen inicialmente los antígenos proteicos en los órganos linfáticos secundarios.
2.1.3.2. Activación inicial y migración de linfocitos B y T.
2.1.3.2.1. Activación inicial y migración: Los linfocitos T CD4+ vírgenes se activan en las zonas de los linfocitos T cuando los antígenos proteicos (en forma de péptidos presentados por moléculas de clase II del MHC) son presentados por las células dendríticas (DC). Los linfocitos B vírgenes se activan en los folículos por los mismos antígenos transportados hasta allí.
2.1.3.3. Presentación de antígenos por linfocitos B.
2.1.3.3.1. Presentación del antígeno por los linfocitos B: Los linfocitos B internalizan los antígenos proteicos por endocitosis y los procesan para generar péptidos que se unen a las moléculas de clase II del MHC. Estos péptidos son reconocidos por los linfocitos T CD4+ cooperadores.
2.1.3.4. Interacción CD40L:CD40 entre linfocitos B y T.
2.1.3.4.1. Interacción CD40L:CD40: Los linfocitos T cooperadores activados expresan el ligando para el CD40 (CD40L), que se une al receptor CD40 en los linfocitos B activados. Esta interacción induce la proliferación y diferenciación de los linfocitos B, y es crucial para la activación de los linfocitos B dependientes de T.
2.1.3.5. Activación de linfocitos B en focos extrafoliculares.
2.1.3.5.1. Comparativa
2.1.3.5.2. Activación del linfocito B extrafolicular: Algunos linfocitos B activados generan focos extrafoliculares, donde proliferan y sufren un cambio de isotipo. Esto resulta en la producción temprana de anticuerpos de baja afinidad.
2.1.3.6. Diferenciación de linfocitos T cooperadores foliculares (Tfh).
2.1.3.6.1. Linfocitos T cooperadores foliculares (Tfh): Tras la exposición al antígeno, algunos linfocitos T activados se diferencian en linfocitos Tfh, que expresan CXCR5 y se atraen hacia los folículos linfáticos por CXCL13. Los linfocitos Tfh son cruciales para la formación del centro germinativo y la producción de anticuerpos de alta afinidad.
2.1.3.7. Centro germinativo para maduración y selección de linfocitos B.
2.1.3.7.1. Centro germinativo: Los linfocitos Tfh y B activados se encuentran en los centros germinativos, donde ocurren procesos como la maduración de afinidad, el cambio de isotipo y la selección del linfocito B.
2.1.3.8. Secreción de citocinas por linfocitos Tfh.
2.1.3.8.1. Secreción de citocinas: Los linfocitos Tfh secretan citocinas, como IL-21, que son esenciales para el desarrollo del centro germinativo y la generación de células plasmáticas. También contribuyen al cambio de isotipo de los linfocitos B.
2.1.3.9. Diferenciación de Linfocitos B en Células Plasmáticas:
2.1.3.9.1. Células Plasmáticas y su Formación:
2.1.3.9.2. Células Plasmáticas de Vida Corta:
2.1.3.9.3. Células Plasmáticas de Vida Larga:
2.1.3.9.4. Diferenciación de Linfocitos B en Células Plasmáticas:
2.1.3.9.5. Factores de Transcripción en Determinación de Destino:
2.1.3.9.6. Importancia de la Activación de Linfocitos T Cooperadores:
2.1.3.9.7. Regulación de la Diferenciación por Factores de Transcripción:
2.1.3.10. Generación de Linfocitos B de Memoria:
2.1.3.10.1. Producidos durante la reacción del centro germinativo.
2.1.3.10.2. Capaces de respuestas rápidas a futuras exposiciones.
2.1.3.10.3. Desarrollo dependiente de linfocitos T.
2.1.3.10.4. Algunos se generan sin cooperación de linfocitos T.
2.1.4. Respuestas de Anticuerpos frente a Antígenos Independientes del Linfocito T:
2.1.4.1. Antígenos TI e Inmunidad Humoral:
2.1.4.1.1. Estimulan la producción de anticuerpos sin linfocitos T cooperadores.
2.1.4.1.2. Antígenos no proteínicos (polisacáridos, lípidos, ácidos nucleicos).
2.1.4.1.3. Suelen resultar en anticuerpos de afinidad baja, principalmente IgM.
2.1.4.2. Subpoblaciones de Linfocitos B Responden a Antígenos TI:
2.1.4.2.1. Zona marginal y subpoblaciones B-1 de linfocitos B son importantes.
2.1.4.2.2. Responden especialmente a polisacáridos.
2.1.4.3. Inicio de Respuestas de Anticuerpos Independientes de T:
2.1.4.3.1. Sazonan principalmente en bazo, cavidad peritoneal y mucosas.
2.1.4.3.2. Zona marginal contiene macrófagos que capturan polisacáridos.
2.1.4.4. Mecanismos de Respuestas de Anticuerpos Independientes de T:
2.1.4.4.1. Citocinas y otras señales contribuyen al cambio de isotipo.
2.1.4.4.2. Estimulan linfocitos B sin necesidad de linfocitos T CD4+.
2.1.4.4.3. Antígenos TI multivalentes entrecruzan BCR.
2.1.4.4.4. Algunos activan el complemento por vía alternativa de lectina.
2.1.4.4.5. Se facilitan por señales de productos microbianos que activan TLR en linfocitos B.
2.1.4.5. Protección por Anticuerpos Independientes de T:
2.1.4.5.1. Inmunidad humoral crucial contra bacterias encapsuladas (neumococo, meningococo, Haemophilus).
2.1.4.5.2. Las deficiencias en la inmunidad humoral aumentan la susceptibilidad a infecciones graves.
2.1.4.5.3. Contribuyen a la generación de anticuerpos naturales y la respuesta a glucolípidos, entre otros.
2.1.4.6. Anticuerpos Naturales:
2.1.4.6.1. Presentes en circulación sin exposición clara a patógenos.
2.1.4.6.2. Frecuentemente dirigidos contra glucolípidos de afinidad baja.
2.1.4.6.3. Se producen por linfocitos B-1 peritoneales y linfocitos B de la zona marginal.
2.1.4.6.4. Pueden proporcionar protección contra infecciones bacterianas y facilitar fagocitosis de células apoptósicas.
2.1.4.6.5. Ejemplos incluyen anticuerpos contra fosfolípidos oxidados y antígenos del grupo sanguíneo ABO.
2.1.5. Retroalimentación por el Anticuerpo: Regulación de las Respuestas Inmunitarias Humorales por Receptores para el Fc
2.1.5.1. Mecanismo de Retroalimentación por el Anticuerpo:
2.1.5.1.1. Estos complejos se unen a receptores para el antígeno y receptores para el Fcγ inhibidores en linfocitos B específicos para el antígeno.
2.1.5.1.2. Los anticuerpos secretados forman complejos antígeno-anticuerpo.
2.1.5.1.3. Esta retroalimentación por anticuerpo reduce la producción de anticuerpos.
2.1.5.1.4. Implicación de anticuerpos IgG, que se unen al antígeno y a receptores FcγRIIB en el linfocito B.
2.1.5.2. Receptores FcγRIIB (FcγRIIB o CD32):
2.1.5.2.1. Cuando se unen al ligando, las tirosinas ITIM se fosforilan y forman un lugar de acoplamiento para la inositol fosfatasa SHIP.
2.1.5.2.2. Receptores para la porción Fc de la IgG.
2.1.5.2.3. Contienen una estructura tirosínica de inhibición del receptor inmunitario (ITIM).
2.1.5.2.4. SHIP hidroliza un fosfato en el intermediario de señalización PIP3, inactivándolo y terminando la respuesta del linfocito B.
2.1.5.3. Mecanismo de Bloqueo de Señales:
2.1.5.3.1. Los complejos antígeno-anticuerpo se unen al receptor para el antígeno (a través del antígeno) y a FcγRIIB (a través del anticuerpo).
2.1.5.3.2. Esto acerca las fosfatasas inhibidoras a los receptores para el antígeno cuyas señales se bloquean.
2.1.5.3.3. Resulta en la inhibición de la activación del linfocito B y, por lo tanto, la producción adicional de anticuerpos.
2.1.5.4. Control Fisiológico de las Respuestas Inmunitarias Humorales:
2.1.5.4.1. La retroalimentación por anticuerpos mediada por el receptor Fc es un mecanismo de control fisiológico.
2.1.5.4.2. Inducida por el anticuerpo secretado y bloquea la producción adicional de anticuerpos.
2.1.5.4.3. La falta de regulación de esta vía puede llevar a la producción incontrolada de anticuerpos y autoinmunidad.
2.1.5.5. Importancia Clínica:
2.1.5.5.1. La pérdida de regulación de la retroalimentación por anticuerpos se ha asociado con enfermedades autoinmunitarias.
2.1.5.5.2. Un polimorfismo en el gen FcγRIIB se ha relacionado con el lupus eritematoso sistémico en humanos.
2.1.5.6. Otro Receptor Inhibidor: CD22
2.1.5.6.1. CD22 es una lectina ligadora del ácido siálico expresada en linfocitos B.
2.1.5.6.2. La función y el ligando natural del CD22 aún no están completamente comprendidos.
2.1.5.6.3. La eliminación de CD22 en ratones resulta en una mayor activación de linfocitos B.
2.1.5.6.4. La cola citoplasmática de CD22 contiene ITIM, y su fosforilación lleva a la unión de la tirosina fosfatasa SHP1, que inhibe la activación del linfocito B.
2.1.5.7. Autoinmunidad y Enfermedades Asociadas:
2.1.5.7.1. Los defectos en la regulación de estas vías pueden dar lugar a autoinmunidad y enfermedades autoinmunitarias.
2.2. Activación de LT
2.2.1. Carcateristicas
2.2.1.1. Linfocitos T reconocen antígenos en dos fases.
2.2.1.2. Antígeno activa linfocitos vírgenes y efectores.
2.2.1.3. Activación inicial ocurre en órganos linfáticos secundarios.
2.2.1.4. Activación induce cambios en linfocitos T.
2.2.1.5. Proliferación y diferenciación reguladas por retroalimentación.
2.2.1.6. Linfocitos efectores eliminan microbios y células tumorales.
2.2.1.7. Linfocitos T de memoria reaccionan rápidamente.
2.2.1.8. Respuestas de linfocitos T disminuyen después de eliminación de antígeno.
2.2.1.9. Señales requeridas para la activación del linfocito T. (reconocimiento de antígeno, coestimuladores y citocinas)
2.2.2. Señales para la activación
2.2.2.1. Reconocimiento del antígeno (péptido MHC).
2.2.2.1.1. El antígeno es la primera señal necesaria para la activación de los linfocitos T.
2.2.2.2. Coestimulación, como CD28 y B7-1/B7-2.
2.2.2.2.1. Coestimulación por moléculas como CD28 y B7-1/B7-2 es esencial para la activación de linfocitos T vírgenes.
2.2.2.2.2. Las señales de coestimulación amplifican y cooperan con las señales inducidas por el reconocimiento del antígeno.
2.2.2.2.3. Además de CD28, existen otros coestimuladores y receptores inhibidores, como CTLA-4 y PD-1.
2.2.2.2.4. La coestimulación a través de B7:CD28 es fundamental para la activación de linfocitos T y la prevención de enfermedades autoinmunes.
2.2.2.2.5. Diversas moléculas de la superficie del linfocito T pueden enviar señales coestimuladoras, como OX40, que mantienen la activación.
2.2.2.2.6. La coestimulación y el equilibrio entre receptores activadores e inhibidores controlan la magnitud de las respuestas inmunitarias en linfocitos T.
2.2.2.2.7. Interacción CD40L en linfocitos T con CD40 en APC:
2.2.2.3. Citocinas.
2.2.3. Respuestas Funcionales de los Linfocitos T:
2.2.3.1. Cambios en Moléculas de Superficie Durante la Activación:
2.2.3.1.1. A. CD69: Retiene linfocitos T activados en órganos linfáticos.
2.2.3.1.2. B. CD25 (IL-2Rα): Capacidad para responder a IL-2.
2.2.3.1.3. C. Ligando de CD40 (CD40L, CD154): Funciones efectoras clave.
2.2.3.1.4. D. CTLA-4 y PD-1: Limitación de respuestas inmunitarias.
2.2.3.1.5. E. Moléculas de Adhesión y Receptores para Quimiocinas.
2.2.3.2. Citocinas en la Activación de los Linfocitos T:
2.2.3.2.1. A. Importancia de Citocinas en Respuestas Inmunitarias.
2.2.3.2.2. B. IL-2: Factor de crecimiento y diferenciación en linfocitos T.
2.2.3.3. Expansión Clonal de los Linfocitos T:
2.2.3.3.1. I. Proliferación del Linfocito T en Respuesta al Antígeno:
2.2.3.3.2. II. Ampliación de Clones Específicos:
2.2.3.4. I. Diferenciación de Linfocitos T Activados en Linfocitos Efectores:
2.2.3.4.1. A. Linfocitos efectores CD4+ y CD8+ y sus funciones.
2.2.3.4.2. B. Desarrollo de linfocitos de memoria y cuestiones sin resolver.
2.2.3.5. II. Propiedades de los Linfocitos T de Memoria:
2.2.3.5.1. A. Supervivencia prolongada y proteínas antiapoptósicas.
2.2.3.5.2. B. Respuesta acelerada a la estimulación antigénica.
2.2.3.5.3. C. Mayor número de linfocitos de memoria que linfocitos vírgenes.
2.2.3.5.4. D. Capacidad de migración a tejidos periféricos y menos dependencia de la coestimulación.
2.2.3.5.5. E. Proliferación lenta y renovación.
2.2.3.5.6. F. Mantenimiento de los linfocitos de memoria con citocinas y sin reconocimiento de antígenos.
2.2.3.5.7. G. Subpoblaciones de linfocitos de memoria y diferenciación de linfocitos efectores CD4+ y CD8+.
2.2.3.5.8. H. Heterogeneidad en perfiles de citocinas de linfocitos T de memoria.
2.3. Diferenciación y funciones de los linfocitos T efectores CD4+
2.3.1. Características
2.3.1.1. Secuencia de acontecimientos en respuestas de linfocitos T CD4+:
2.3.1.1.1. Activación inicial en órganos linfáticos.
2.3.1.1.2. Generación de linfocitos efectores y de memoria.
2.3.1.1.3. Migración de linfocitos efectores a sitios de infección.
2.3.1.1.4. Eliminación de microorganismos patógenos.
2.3.1.2. Desarrollo de linfocitos T CD4+ efectores:
2.3.1.2.1. -
2.3.1.3. Funciones de linfocitos T cooperadores foliculares (Tfh):
2.3.1.3.1. Ayudan a linfocitos B a producir anticuerpos en folículos linfáticos.
2.3.1.4. Interacción entre linfocitos T y fagocitos:
2.3.1.4.1. Linfocitos T ligan el reconocimiento específico de microbios.
2.3.1.4.2. Fagocitos (macrófagos) destruyen microbios.
2.3.1.4.3. Cooperación entre linfocitos T efectores y fagocitos.
2.3.1.5. Papel de linfocitos T en la inmunidad celular:
2.3.1.5.1. Potencian la función de fagocitos en la eliminación de microbios.
2.3.1.5.2. Activación de fagocitos a través de moléculas de superficie y citocinas.
2.3.1.6. Inflamación en respuestas de linfocitos T CD4+:
2.3.1.6.1. Acompaña a las reacciones de linfocitos T.
2.3.1.6.2. Mecanismo de defensa antimicrobiano y, a veces, dañino.
2.3.1.7. Hipersensibilidad tipo retardado (HTR):
2.3.1.7.1. Respuesta inmunitaria excesiva o dañina en ciertos contextos.
2.3.1.8. Funciones de linfocitos T CD4+ mediadas por citocinas:
2.3.1.8.1. Producción de citocinas por subpoblaciones de linfocitos T efectores CD4+.
2.3.1.8.2. Realización de funciones distintas basadas en citocinas.
2.3.2. Subpoblaciones de linfocitos T efectores CD4+
2.3.2.1. Tipos
2.3.2.1.1. Th1 defiende contra bacterias intracelulares y virus.
2.3.2.1.2. Th2 combate parásitos helmínticos e induce IgE.
2.3.2.1.3. Th17 enfrenta bacterias y hongos patógenos.
2.3.2.1.4. Tfh es crucial en la inmunidad humoral .
2.3.2.1.5. Linfocitos T reguladores controlan respuestas inmunitarias .
2.3.2.1.6. Otras Th
2.3.2.2. Propiedades Th1, Th2 y Th17
2.3.2.2.1. Diversidad de respuestas inmunitarias y lesiones tisulares.
2.3.2.2.2. Citocinas específicas (IFNγ, IL-4, IL-5, IL-13, IL-17).
2.3.2.2.3. Determinadas por factores de transcripción y epigenética.
2.3.2.2.4. Patrones de alojamiento con receptores para quimiocinas.
2.3.2.2.5. Factores de transcripción activados por señales.
2.3.2.2.6. Variabilidad entre individuos y cepas de ratones.
2.3.2.2.7. Cambios epigenéticos influyen en el desarrollo.
2.3.2.2.8. Amplificación y supresión de subpoblaciones por citocinas.
2.3.2.2.9. Respuestas adaptadas a microbios específicos.
2.4. Diferenciación y funciones de los linfocitos T efectores CD8+
2.4.1. Procesos y caracteristicas generales
2.4.1.1. Inhibición de las respuestas del linfocito T CD8+ - Agotamiento
2.4.1.1.1. Respuestas de CTL efectores pueden agotarse gradualmente.
2.4.1.1.2. Bloqueo en la diferenciación de los linfocitos T debido a receptores inhibidores como PD-1, CTLA-4, TIM-3, LAG-3.
2.4.1.1.3. Agotamiento del linfocito T puede contribuir a la cronicidad de algunas infecciones víricas y tumores.
2.4.1.2. Citocinas y factores de transcripción en diferenciación
2.4.1.2.1. IL-2, IL-12, IFN tipo I, IL-15 son importantes en la diferenciación y mantenimiento.
2.4.1.2.2. Factores de transcripción T-BET, eomesodermina, BLIMP1 son esenciales.
2.4.1.3. Función de la coestimulación y los linfocitos T cooperadores
2.4.1.3.1. Requiere estímulos además de la exposición al antígeno.
2.4.1.3.2. Coestimuladores como B7 y CD28.
2.4.1.3.3. Linfocitos T cooperadores CD4+ promueven activación y diferenciación.
2.4.1.4. Naturaleza del antígeno y células presentadoras de antígenos
2.4.1.4.1. Presentación por células dendríticas (DC) es esencial.
2.4.1.4.2. Presentación de antígenos citosólicos en MHC clase I.
2.4.1.5. Activación de los linfocitos T CD8+ vírgenes
2.4.1.5.1. Puede necesitar cooperación de los linfocitos T CD4+.
2.4.1.5.2. Requiere reconocimiento de antígeno y una segunda señal.
2.4.1.5.3. Dependencia de la presentación cruzada del antígeno por células dendríticas.
2.4.1.6. Diferenciación de los linfocitos T CD8+ en CTL efectores
2.4.1.6.1. Los linfocitos CD8+ vírgenes reconocen antígenos pero no pueden destruir células diana.
2.4.1.6.2. Implica adquirir maquinaria para matar células infectadas o tumorales.
2.4.2. Funciones efectoras de los linfocitos T citotóxicos CD8+:
2.4.2.1. Los CTL CD8+ eliminan microbios intracelulares matando células infectadas. Secreción de IFN-γ contribuye a la activación del macrófago y reacciones de hipersensibilidad.
2.4.2.1.1. Mecanismos de Citotoxicidad Mediada por los Linfocitos T Citotóxicos
2.4.2.1.2. Reconocimiento del Antígeno y Activación de los CTL
2.4.2.1.3. Inducción de la Muerte de las Células Dianas por los CTL
2.4.2.1.4. Mecanismo Independiente de los Gránulos para Matar
2.4.2.1.5. Memoria de los Linfocitos T CD8+
2.4.3. Producción de Citocinas por los Linfocitos T Efectoras CD8+
2.4.3.1. Linfocitos T CD8+ producen IFN-γ.
2.4.3.2. IFN-γ se secreta en respuesta a péptidos específicos y es un indicador de la frecuencia de linfocitos T CD8+ específicos.
2.4.3.3. Papel en la eliminación fagocítica de microbios ingeridos.
2.4.4. Funciones de los Linfocitos T Citotóxicos CD8+ en la Defensa del Hospedador
2.4.4.1. Importancia en infecciones por microbios intracelulares y eliminación de reservorios de infección.
2.4.4.2. Rol en la destrucción de células infectadas en infecciones víricas y bacterianas.
2.4.4.3. Participación en enfermedades infecciosas, inmunopatología y rechazo de injertos.
2.4.4.4. Contribución a la inmunidad tumoral.
2.4.5. Mutaciones Heredadas y Trastornos Asociados a los CTL
2.4.5.1. Mutaciones que interfieren en la función de los CTL, como la perforina y proteínas de exocitosis de gránulos.
2.4.5.2. Síndrome de activación macrofágica, linfohistiocitosis hemofagocítica.
2.4.5.3. Tratamiento con anticuerpos que bloquean el IFN-γ.