1. Defectos en el metabolismo de los hidratos de carbono
1.1. Las glucogenosis
1.1.1. Se deben a deficiencias de enzimas que intervienen en la síntesis o la degradación del glucógeno, puede haber deficiencias hepáticas o musculares que causan hipoglucemia o depósito de cantidades o tipos anormales de glucógeno (o sus metabolitos intermediarios).
1.2. Los defectos de la glucólisis
1.2.1. Pueden causar síndromes similares a las glucogenosis. Las deficiencias de la fosfoglicerato cinasa, la fosfoglicerato mutasa y la láctico deshidrogenasa simulan las miopatías de las glucogenosis tipos V y VII; las deficiencias de la proteína de transporte de glucosa 2 (síndrome de Fanconi-Bickel) imitan la hepatopatía de otros tipos de glucogenosis en los tejidos.
1.3. La galactosemia
1.3.1. Se debe a deficiencias hereditarias de enzimas que convierten la galactosa en glucosa. Los signos y síntomas son disfunción hepática y renal, déficits cognitivos, cataratas e insuficiencia ovárica prematura. El diagnóstico se realiza por análisis enzimático de los eritrocitos. El tratamiento consiste en la eliminación de galactosa de la dieta. El pronóstico físico es bueno con tratamiento, pero los parámetros cognitivos y de rendimiento suelen ser lentos.
1.4. El ácido pirúvico
1.4.1. La incapacidad de metabolizar ácido pirúvico causa acidosis láctica y diversas alteraciones del SNC. No hay ningún tratamiento claramente eficaz, aunque una dieta baja en hidratos de carbono o cetogénica con suplementos dietéticos de tiamina ha resultado beneficiosa en algunos pacientes.
2. Abordaje por sintomatología
2.1. Síntomas agudos en el periodo neonatal
2.1.1. Habitualmente los síntomas iniciales son inespecíficos como el rechazo al alimento, vómitos explosivos, diarrea, apneas (centrales), compromiso del estado de alerta (desde el letargo y somnolencia pudiendo llegar al coma profundo), convulsiones, compromiso hemodinámico y muerte.
2.2. Síntomas agudos y recurrentes de inicio tardío
2.2.1. Los signos agudos y recurrentes pueden presentarse después del periodo neonatal (30 días) relacionados con cambios nutricionales o la presencia de infecciones. En adolescentes y adultos jóvenes están relacionados a factores que producen estrés metabólico de forma aguda como ingesta excesiva de proteínas, menarca o cirugías.
2.3. Síntomas crónicos y progresivos
2.3.1. Los pacientes con hiperamonemia generalmente tienen alteraciones en la vía metabólica de proteínas, mientras que los pacientes con problemas en el metabolismo del glucógeno pueden ser asintomáticos durante largos periodos debido a que su consumo de carbohidratos es continuo. Sin embargo, cuando el paciente padece una enfermedad gastrointestinal o cambio en la dieta, serán incapaces de almacenar energía adecuadamente, presentando hipoglucemia o convulsiones.
2.4. Auxiliares diagnósticos
2.4.1. Las pruebas de laboratorio deben orientarse a detectar el incremento de algunos metabolitos en sangre u orina (amonio, ácido láctico, aminoácidos en orina, aminoácidos en sangre) o según sea el caso (hemograma con recuento de plaquetas, orina completa, gases venosos, electrolitos plasmáticos, glicemia, cetonemia/cetonuria). Considerando el carácter intermitente de algunos EIM, debe considerarse la necesidad de tomar una «muestra crítica» en el servicio de urgencias.
3. Defectos del metabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada
3.1. Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce
3.1.1. Este es un grupo de trastornos causados por deficiencia de una o más subunidades de una deshidrogenasa activa en el segundo paso del catabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada. Las manifestaciones clínicas son olor de los líquidos orgánicos similar al de miel de maple (particularmente intenso en el cerumen) y enfermedad fulminante en los primeros días de vida, que inicia con vómitos y letargo y progresa a convulsiones, coma y muerte.
3.2. Acidemia isovalérica
3.2.1. El tercer paso del metabolismo de la leucina es la conversión de isovaleril CoA a 3-metilcrotonil CoA, un paso de deshidrogenación. La deficiencia de esta deshidrogenasa provoca acidemia isovalérica, conocida también como síndrome de los «pies sudorosos», porque el ácido isovalérico acumulado emite un olor similar al del sudor.
3.3. Acidemia metilmalónica
3.3.1. Este trastorno se debe a la deficiencia de metilmalonil CoA mutasa, que convierte la metilmalonil CoA (un producto de la carboxilación de propionil CoA) en succinil CoA. La adenosilcobalamina, un metabolito de la vitamina B12, es un cofactor; su deficiencia también puede causar acidemia metilmalónica (y además homocistinuria y anemia megaloblástica). Se acumula ácido metilmalónico. En algunos pacientes puede ser útil la cobalamina en lugar de la biotina.
3.4. Defectos del metabolismo de la metionina
3.4.1. Los defectos del metabolismo de la metionina inducen a la acumulación de homocisteína (y su dímero, homocistina), con efectos adversos como tendencia trombótica, luxación del cristalino y alteraciones esqueléticas y del SNC. El tratamiento consiste en una dieta baja en metionina, combinada con piridoxina en alta dosis. Alrededor de la mitad de los pacientes responden a piridoxina en alta dosis.
3.5. Defectos del ciclo de la urea
3.5.1. Las manifestaciones clínicas varían de leves (p. ej., retraso del crecimiento, discapacidad intelectual, hiperamoniemia transitoria) a graves (p. ej., alteración del estado mental, coma, muerte). Las manifestaciones en las mujeres con deficiencia de ornitina transcarbamilasa varían de retraso del crecimiento y el desarrollo, alteraciones psiquiátricas e hiperamoniemia episódica (en especial, postparto) a un fenotipo similar al de los varones afectados.
4. Defectos del metabolismo de aminoácidos y ácidos orgánicos
4.1. La fenilcetonuria
4.1.1. Es un síndrome clínico de discapacidad intelectual con alteraciones cognitivas y conductuales causado por un aumento de fenilalanina sérica. La causa primaria es la deficiente actividad de fenilalanina hidroxilasa.
4.2. Tirosinemias
4.2.1. Es un precursor de varios neurotransmisores (p. ej., dopamina, noradrenalina, adrenalina), hormonas (p. ej., tiroxina) y melanina; las deficiencias de enzimas involucradas en su metabolismo causan diversos síndromes como la tirosinemia transitoria del recién nacido, pero la mayoría de los recién nacidos son asintomáticos, aunque algunos presentan letargo y mala actitud alimentaria
4.3. Enfermedades lisosómicas
4.3.1. Las enzimas lisosómicas degradan las macromoléculas, las de las propias células suelen agruparse bioquímicamente según el metabolito acumulado.
4.4. Mucopolisacaridosis (MPS)
4.4.1. Son deficiencias hereditarias de enzimas involucradas en la degradación de glucosaminoglucanos, polisacáridos abundantes en las superficies celulares y en la matriz y las estructuras extracelulares. Las deficiencias enzimáticas que impiden la degradación de los glucosaminoglucanos provocan acumulación en los lisosomas e importantes alteraciones óseas, de partes blandas y del SNC.
4.5. Esfingolipidosis
4.5.1. Son componentes lipídicos normales de las membranas celulares; se acumulan en los lisosomas y causan considerables deficiencias neuronales, óseas y otras alteraciones cuando deficiencias enzimáticas impiden su degradación.
4.6. La enfermedad de Gaucher
4.6.1. Es una esfingolipidosis que se debe a deficiencia de glucocerebrosidasa, que causa depósito de glucocerebrósidos y compuestos relacionados. Los signos y síntomas varían según el tipo, pero los más frecuentes son hepatoesplenomegalia o alteraciones del SNC.
4.7. La enfermedad de Niemann-Pick
4.7.1. Es una esfingolipidosis causada por actividad deficiente de esfingomielinasa, que determina la acumulación de esfingomielina (ceramida-fosforilcolina) en las células reticuloendoteliales. Ambos tipos suelen sospecharse por anamnesis y exploración, en particular la hepatoesplenomegalia.
4.8. La enfermedad de Tay-Sachs y la enfermedad de Sandhoff
4.8.1. Son esfingolipidosis causadas por deficiencia de hexosaminidasa, que provoca síntomas neurológicos graves y muerte temprana. Los niños comienzan a perder lo aprendido en su desarrollo después de los seis meses de edad y presentan deterioro motor y cognitivo progresivo que causa convulsiones, discapacidad intelectual, parálisis y muerte hacia los cinco años. Es frecuente una mancha macular rojo cereza.
4.9. La enfermedad de Krabbe
4.9.1. Se debe a una deficiencia de galactocerebrósido β galactosidasa, afecta a lactantes y se caracteriza por discapacidad intelectual, parálisis, ceguera, sordera y parálisis seudobulbar que progresan a la muerte. El trasplante de médula ósea retrasa de manera eficaz el comienzo de los síntomas.
4.10. La leucodistrofia metacromática
4.10.1. Es causada por deficiencia de arilsulfatasa A; provoca parálisis y demencia progresivas con muerte hacia los 10 años de edad debido a la acumulación de lípidos metacromáticos en la sustancia blanca del SNC, los nervios periféricos, el riñón, el bazo y otros órganos viscerales. La acumulación en el sistema nervioso central ocasiona desmielinización central y periférica.
4.11. La enfermedad de Fabry
4.11.1. Causada por deficiencia de α-galactosidasa A, que es necesaria para el catabolismo normal de la trihexosilceramida acumulándose la globotriaosilceramida (glucolípido) en muchos tejidos, lo que genera el cuadro clínico. La muerte se produce por insuficiencia renal o complicaciones cardiacas o cerebrales de la hipertensión u otra enfermedad vascular.
4.12. Tesaurismosis por ésteres de colesterol y enfermedad de Wolman
4.12.1. Estas enfermedades son trastornos que causan acumulación de colesteril ésteres y triglicéridos, sobre todo en los lisosomas de los histiocitos, con la consiguiente aparición de células espumosas en hígado, bazo, ganglios linfáticos y otros tejidos. Por lo general, se observa aumento de las concentraciones séricas de lipoproteínas de baja densidad (LDL). No hay ningún tratamiento comprobado, pero las estatinas reducen las concentraciones plasmáticas de LDL.
5. Defectos de oxidación de ácidos grasos
5.1. Trastornos del ciclo de β-oxidación
5.1.1. En estos procesos hay numerosos defectos hereditarios que suelen manifestarse durante el ayuno por hipoglucemia y acidosis; algunos causan miocardiopatía y debilidad muscular. La acetil CoA se genera a partir de los ácidos grasos mediante ciclos repetidos de β-oxidación.
5.2. Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena mediana (MCADD)
5.2.1. Esta deficiencia es el defecto más frecuente del ciclo de β-oxidación. Por lo general, las manifestaciones clínicas aparecen después de dos o tres meses de edad, habitualmente después del ayuno (de tan sólo 12 horas). Los pacientes presentan vómitos y letargo que pueden progresar con rapidez a convulsiones, coma y a veces, muerte (que también puede aparecer como muerte súbita del lactante).
5.3. Deficiencia de hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHADD)
5.3.1. Esta deficiencia es el segundo defecto de oxidación de los ácidos grasos en orden de frecuencia. Comparte muchas características con la MCADD, pero los pacientes también pueden presentar miocardiopatía, rabdomiólisis, aumentos masivos de creatina cinasa y mioglobinuria con el esfuerzo muscular, neuropatía periférica y alteraciones de la función hepática. Las madres de un feto con LCHADD suelen presentar síndrome HELLP (hemólisis, aumento de enzimas hepáticas, plaquetas bajas) durante el embarazo.
5.4. Deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga (VLCADD)
5.4.1. Esta deficiencia es similar a la LCHADD, pero suele asociarse a miocardiopatía significativa.
5.5. Trastornos del metabolismo del glicerol
5.5.1. Su deficiencia provoca episodios de vómito, letargo e hipotonía. Los síntomas comienzan a cualquier edad y suelen acompañarse de acidosis, hipoglucemia y aumento de las concentraciones sanguíneas y urinarias de glicerol. El diagnóstico se basa en la detección de altas concentraciones de glicerol en suero y orina y se confirma por análisis genético. El tratamiento consiste en una dieta baja en grasas, pero el reemplazo de glucocorticoides es crucial en pacientes con hipoplasia suprarrenal.