1. Receptores tirosina quinasa (RTK)
1.1. Fosforilan de manera directa
1.1.1. Unión de la proteína señal al receptor activa al dominio tirosina quinasa intracelular
1.1.1.1. Fosforila
1.1.1.1.1. Su propia estructura
1.1.1.1.2. Proteínas señalizadoras intracelulares
1.2. ¿Cómo se activa el dominio quinasa?
1.2.1. 1. Unión de ligando hace que los receptores se dimericen, juntando los dominios
1.2.2. 2. Se fosforilan los dominios de forma cruzada, sobre varias tirosinas
1.2.2.1. "transautofosforilación"
1.3. Tirosinas fosforiladas actúan como lugares de unión a proteínas intracelulares
1.3.1. Transautofosforilación contribuye de dos maneras
1.3.1.1. Fosforilación en el dominio quinasa
1.3.1.1.1. Aumenta la actividad quinasa
1.3.1.2. Fosforilación fuera del dominio quinasa
1.3.1.2.1. Genera lugares de unión para proteínas señalizadoras intracelulares
1.3.2. Activación de las proteínas señalizadoras intracelulares
1.3.2.1. Una vez unidas al RTK se fosforilan y se activan
1.3.2.2. La sola unión al RTK la activa
1.3.3. Receptores de insulina y de IGF1 actúan distinto
1.3.3.1. Son tetrámeros
1.3.3.2. La mayoría de los lugares de unión de proteínas intracelulares se localizan en una proteína de unión
1.3.3.2.1. IRS1 (Sustrato-1 del receptor de insulina)
1.3.3.2.2. Mecanismo
1.4. Tirosinas fosforiladas actúan como lugares de unión de proteínas con dominios SH2
1.4.1. Contribuye a transmitir la señal a través de cadenas de interacciones proteína-proteína
1.4.1.1. Por dominios de interacción modular
1.4.2. Ejemplos
1.4.2.1. Fosfolipasa C
1.4.2.1.1. Activa la vía de señalización de los fosfolípidos de inositol
1.4.2.2. Tirosina quinasa Src
1.4.2.2.1. Fosforila tirosinas de otras proteínas señalizadoras
1.4.2.3. PI3-quinasa (fosfatidil inositol 3' quinasa)
1.4.2.3.1. Fosforila lípidos
1.4.3. También hay dominios PTB (menor frecuencia)
1.4.4. Dominios SH3 unen prolinas
1.4.5. c-Cbl monoubiquitiniza los receptores para que se endociten y degraden
1.4.5.1. Endocitosis no siempre causa disminución de la señalización
1.4.5.1.1. Factor de crecimiento nervioso se une a su RTK (TrkA) muy lejos del cuerpo celular y la endocitosis hace posible la señalización en el cuerpo celular
1.4.6. Proteínas adaptadoras
1.4.6.1. Formadas casi completamente por dominios SH2 y SH3
1.4.6.2. Acoplan proteínas con fosfotirosinas con proteínas que no tienen sus propios dominios SH2
1.4.6.2.1. Ras se une con adaptadoras
1.5. Extra
1.5.1. Dominación negativa
1.5.1.1. Receptores mutantes con dominio tirosina quinasa inactivo no fosforila a su dímero
1.5.1.1.1. En exceso inhabilita a los receptores normales y se bloquea la señal
1.5.2. Efrinas
1.5.2.1. Proteínas guía extracelulares
1.5.2.2. Dirige la forma en la que los axones nerviosos crecen desde el ojo hasta el tectum óptico, generando en el cerebro un "mapa" neuronal del campo visual
2. Ras
2.1. Superfamilia Ras
2.1.1. Familia Ras
2.1.2. Familia Rho
2.2. Ras
2.2.1. Anclada a la cara citoplasmática de la membrana
2.2.2. Requerida en procesos para estimular la proliferación o diferenciación
2.2.3. Formas hiperactivas de Ras generan cáncer
2.2.4. Activación
2.2.4.1. RTK activan a Ras activando una Ras-GEF o inhibiendo una Ras-GAP
2.2.4.1.1. Ras-GEF activan a Ras
2.2.4.1.2. Ras-GAP inactivan a Ras
2.3. Activación de Ras
2.3.1. RTK activan Ras a través de adaptadores y GEF
2.3.1.1. Ejemplo: Ojo Drosophila
2.3.1.1.1. Compuesto por 800 ornatidios
2.3.1.1.2. Empieza con el desarrollo del fotoreceptor R8
2.3.1.1.3. Gen Sev
2.3.1.1.4. Gen Boss (Bride of the sevenless)
2.3.1.1.5. Gen Sos (Son of the sevenless)
2.3.1.1.6. Gen Drk
2.3.1.1.7. Mecanismo de activación de Ras
2.3.1.2. En mamiferos ocurre de manera similar que en Drosophila
2.3.1.2.1. Proteína adaptadora se llama Grb2 en vez de Drk
2.4. Ras activa a MAP-quinasa
2.4.1. Ras activa a Raf
2.4.2. Raf activa a mek
2.4.3. Mek activa a Erk
2.4.4. Erk fosforila reguladores de la transcripción génica en el núcleo, lo que activa la transcripción de genes tempranos inmediatos
2.4.4.1. Entre esos, genes que codifican ciclinas G1
3. MAP Quinasa
3.1. Pueden haber diferentes módulos de MAP quinasa que median diferentes respuestas en una misma célula
3.2. Proteínas de armazón
3.2.1. Unen algunas o todas las quinasas de cada módulo MAP-quinasa
3.2.1.1. Así se evitan los cruces entre las diferentes vías de señalización paralelas y aseguran la especificidad de cada respuesta
3.2.1.2. Reduce las oportunidades de amplificación y propagación de la señal a diferentes partes de la célula
3.2.2. Ejemplo en levaduras
3.2.2.1. Respuesta de acoplamiento
3.2.2.1.1. Armazón 1 tiene quinasa A
3.2.2.2. Sintesis de glicerol por osmolaridad alta
3.2.2.2.1. Armazon 2 tiene quinasa A
3.2.2.3. Ambas quinasas A no se cruzan porque en cada módulo las quinasas están unidas a diferentes proteínas de armazón
4. GTPasas Rho
4.1. Familia de la superfamilia Ras
4.2. Mejor caracterizados: Rho, Rac y Cdc42
4.3. Regulan
4.3.1. Citoesqueletos de actina y microtúbulos
4.3.1.1. Forma de la célula
4.3.1.2. Polaridad
4.3.1.3. Movilidad
4.3.1.4. Adhesión
4.3.2. Progresión a través del ciclo celular
4.3.3. Transcripción de genes
4.3.4. Transporte a través de membrana
4.4. Papel importante
4.4.1. Conducción de la migración celular y el crecimiento de los axones
4.5. Activación
4.5.1. Inactivas suelen estar unidas a inhibidores de la disociación de nucleótidos de guanina en el citosol
4.5.1.1. Impide que las GTPasas interaccionen con sus GEF-Rho en la membrana plasmática
4.5.2. Activadas por los receptores de superficie celular a través de la activación de GEF-Rho
4.5.2.1. ¿Cómo el receptor activa el GEF?
4.5.2.1.1. Ejemplo
5. PI3-quinasa
5.1. Se une a la cola intracelular de los RTK
5.2. Promueve supervivencia y crecimiento celular
5.3. Fosforila fosfolípidos de inositol
5.3.1. Fosfatidilinositol (PI)
5.3.1.1. Puede ser fosforilado de manera reversible en varios lugares sobre su grupo inositol
5.3.1.1.1. Genera gran variedad de PI fosforilados llamados fosfoinositoles
5.3.1.2. PI3-quinasa cataliza la fosforilación en la posición 3 del anillo inositol, generando varios fosfoinositoles
5.3.1.2.1. Fosfoinositol PI(3,4,5)P3
5.4. Tipos
5.4.1. Clase I
5.4.1.1. Heterodímeros con una subunidad catalítica y varias subunidades reguladoras
5.4.1.2. Clase I-a
5.4.1.2.1. Activados por RKT
5.4.1.2.2. Subunidad reguladora es una proteína adaptadora
5.4.1.3. Clase I-b
5.4.1.3.1. Activados por GPCR
5.4.1.3.2. Subunidad reguladora se une al complejo beta-gamma de una proteína G trimérica
5.4.1.3.3. Unión directa de Ras activada también puede activar la subunidad catalítica
6. PI3-quinasa-Akt
6.1. Proteínas señalizadoras intracelulares se unen a PI(3,4,5)P3
6.1.1. A través de su dominio PH (homología a la plecstrina)
6.1.2. Ejemplo
6.1.2.1. Serina/treonina quinasa Akrt
6.2. Esta vía es activada por la insulina
6.3. Ejemplo
6.3.1. Supervivencia celular
6.3.1.1. 1. IGF se une a RKF, activándolo
6.3.1.2. 2. RKF activa la PI3-quinasa
6.3.1.3. 3. PI3-quinasa produce PIP3
6.3.1.4. 4. Se unen dos proteínas a través de sus dominios PH a PIP3
6.3.1.4.1. Akt (o PKB)
6.3.1.4.2. PDK1 (proteína quinasa I dependiente de fosfoinositoles)
6.3.1.5. 5. mTOR2 fosforila una serina del Akt
6.3.1.6. 6. PKD1 fosforila una treonina del Akt
6.3.1.7. 7. Akt se activa
6.3.1.8. 8. Akt se disocia de la membrana plasmática y fosforila proteínas diana
6.3.1.8.1. Bad
6.3.1.8.2. Efecto usualmente inactivador
6.3.2. Crecimiento celular
6.3.2.1. Depende de mTOR
6.3.2.1.1. Una serina/treonina quinasa
6.3.2.1.2. Rapamicina lo inactiva
6.3.2.1.3. Dos complejos