1. FAGOCITOSIS
1.1. ¿QUÉ ES?
1.1.1. Mecanismo celular activo, dependiente de energía y citoesqueleto, mediante el cual ciertas células ingieren partículas grandes (≥0,5 μm) y las degradan intracelularmente.
1.1.1.1. Es fundamental en: -Inmunidad innata: respuesta inmediata. - Homeostasis: limpieza de restos celulares. -Inmunidad adaptativa: presentación de antígenos por macrófagos y DCs.
1.2. CÉLULAS FAGOCÍTICAS
1.2.1. Neutrófilos: Destrucción rápida y masiva. Estallido respiratorio potente.
1.2.2. Macrófagos: Fagocitosis, reparación tisular, presentación de Ag.
1.2.3. Células dendríticas: Bajo poder destructivo, alta eficiencia en presentar antígenos.
1.2.4. Eosinófilos: Defensa antiparasitaria, citotoxicidad extracelular más que fagocitosis.
1.3. ETAPAS MOLECULARES DE LA FAGOCITOSIS
1.3.1. 1. Quimiotaxis y movilización
1.3.1.1. Estímulo: Citoquinas (TNF-α, IL-1), quimioquinas (IL-8/CXCL8), productos bacterianos (fMLP), C5a, LTB₄.
1.3.1.2. Mecanismo: Activación de receptores acoplados a proteínas G (GPCR). Actúan: PLCβ → IP₃ + DAG → ↑Ca²⁺ Activación de PI3K, Akt Rac, Rho, Cdc42 → reorganización del citoesqueleto de actina para protrusión de la membrana.
1.3.1.3. Resultado: Polarización del fagocito, orientación de receptores y movimiento dirigido hacia el estímulo.
1.3.2. 2. Reconocimiento y unión
1.3.2.1. Receptores implicados: FcγRI, FcγRII, FcγRIII → inmunoglobulinas. CR1 (CD35), CR3 (CD11b/CD18) → C3b, iC3b. TLRs, Dectin-1, Mannose Receptor (CD206) → PAMPs.
1.3.2.2. Señalización: Activación de tirosinas (ITAMs) vía Syk, Lyn, Zap70. Formación de “punto de contacto” con anclaje al citoesqueleto.
1.3.2.3. Resultado: Reorganización de actina cortical mediante WASP, Arp2/3, cortactina, facilitando la invaginación de la membrana.
1.3.3. 3. Ingestión (internalización)
1.3.3.1. Eventos celulares: La membrana envuelve al objetivo, se cierra y forma una vesícula intracelular: fagosoma.
1.3.3.2. Proteínas clave: Dynamin: escisión de la vesícula. Clatrina y caveolina: en ciertos tipos de endocitosis. GTPasas pequeñas: Rab5 marca el fagosoma temprano.
1.3.3.3. Resultado: Formación del fagosoma primario, aún sin capacidad microbicida.
1.3.4. 4. Maduración del fagosoma
1.3.4.1. Transición progresiva: Fagosoma temprano → tardío → fagolisosoma.
1.3.4.2. Proteínas implicadas: Rab5 → fagosoma temprano. Rab7, HOPS, ESCRT → fagosoma tardío. Fusión con lisosomas mediada por SNAREs, VAMP, Syntaxin.
1.3.4.3. Resultado: Acidificación por V-ATPasa (bomba de protones). Se incorporan enzimas lisosomales.
1.3.5. 5. Destrucción intracelular
1.3.5.1. A. Mecanismo oxidativo (estallido respiratorio): NADPH oxidasa (NOX2) ensambla sobre la membrana del fagosoma: O₂ + NADPH → O₂⁻ → H₂O₂ → HOCl (por mieloperoxidasa en neutrófilos).
1.3.5.1.1. ROS generados: Superóxido (O₂⁻) Peróxido de hidrógeno (H₂O₂) Radical hidroxilo (•OH) Ácido hipocloroso (HOCl)
1.3.5.2. B. Mecanismo no oxidativo Enzimas lisosomales activadas en medio ácido: Cathepsinas B, D, L Defensinas Lactoferrina Lisozima
1.3.5.3. Resultado: Ruptura de membranas microbianas, degradación de proteínas y lípidos, privación de nutrientes (hierro, zinc).
1.3.6. 6. Procesamiento y presentación de antígenos
1.3.6.1. En macrófagos y DCs: Fragmentos peptídicos microbianos se acoplan a MHC-II en vesículas cargadas por la vía de invariante chain (Ii) → CLIP → HLA-DM.
1.3.6.2. Resultado: Activación de linfocitos T CD4⁺ → puente con inmunidad adaptativa.
1.4. REGULACIÓN Y COOPERACIÓN
1.4.1. IFN-γ (de LT y NK) → activa fuertemente a macrófagos. IL-10 y TGF-β → inhiben fagocitosis y activación excesiva. Citoquinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1) mejoran eficiencia.
2. INFLAMACIÓN
2.1. ¿Qué es?
2.1.1. Es una respuesta protectora, vascularizada y dinámica del sistema inmune a: - Infecciones (microorganismos) - Daño tisular (trauma, necrosis, toxinas) - Disfunciones inmunológicas (autoinmunidad, alérgenos)
2.1.1.1. Su fin es: - Eliminar el agente agresor. - Limpiar tejidos dañados. - Promover reparación.
2.2. TIPOS DE INFLAMACIÓN
2.2.1. Aguda/ Duración: Horas a días / Células clave: Neutrófilos, mastocitos / Resulatado: Resolución o absceso
2.2.2. Crónica/ Duración: Semanas a años/ Células clave: Macrófagos, linfocitos T/B, fibroblastos / Resultado: Cicatrización, fibrosis, daño persistente
2.3. ETAPAS MOLECULARES DE LA INFLAMACIÓN AGUDA
2.3.1. 1. Reconocimiento del peligro
2.3.1.1. PRRs (TLRs, NLRs, RLRs) detectan: - PAMPs (LPS, flagelina, ARN viral), - DAMPs (ATP extracelular, HMGB1, cristales de ácido úrico).
2.3.1.1.1. Activan factores de transcripción como NF-κB, AP-1, IRF, que inducen citoquinas inflamatorias.
2.3.2. 2. Liberación de mediadores
2.3.2.1. Citoquinas proinflamatorias: TNF-α, IL-1β, IL-6 → activan endotelio y fiebre. - Quimioquinas: CXCL8/IL-8, CCL2 → atraen leucocitos. Mediadores lipídicos: - Prostaglandinas (PGs) → dolor, fiebre. - Leucotrienos (LTB₄) → quimiotaxis. - PAF (factor activador plaquetario). Aminas vasoactivas: - Histamina y serotonina → vasodilatación, permeabilidad. - Sistema del complemento: - C3a y C5a → anafilotoxinas → activan mastocitos y atraen PMNs.
2.3.3. 3. Cambios vasculares
2.3.3.1. Fase inicial (transitoria): - Liberación de histamina, bradicinina, NO. - Vasodilatación → hiperemia (↑ flujo). - ↑ permeabilidad → salida de plasma (edema).
2.3.3.1.1. Moléculas de adhesión inducidas: - Selectinas (E, P) → rodamiento. - Integrinas activadas (LFA-1, Mac-1) → adhesión firme. -ICAM-1, VCAM-1 → interacción leucocito-endotelio.
2.3.4. 4. Reclutamiento de leucocitos
2.3.4.1. Migración secuencial: - PMNs (neutrófilos): primeros en llegar. - Luego monocitos/macrófagos, linfocitos y otros. - Regulado por: quimioquinas (IL-8, CCL2), C5a, LTB₄.
2.3.5. 5. Eliminación del patógeno
2.3.5.1. Fagocitosis, activación de complemento, ROS, enzimas lisosomales. Macrófagos “limpian” restos y liberan: - VEGF, TGF-β, IL-10 → remodelación y reparación. - Activan fibroblastos → colágeno y MEC.
2.3.6. 6. Resolución o progresión
2.3.6.1. Resolución: - Cese de estímulo, - Secreción de IL-10, TGF-β, lipoxinas, resolvinas. - Apoptosis de neutrófilos → fagocitados por macrófagos. Progresión a cronicidad si: Persiste el estímulo, hay autorreactividad (ej: lupus), Fracasa la regulación.
2.4. INFLAMACIÓN CRÓNICA – MECANISMO Y EFECTO
2.4.1. Características moleculares: - Persiste el estímulo (antígeno, daño, autoantígeno). - Reprogramación epigenética de macrófagos. - Activación continua de NF-κB, STAT, inflammasoma.
2.4.2. Células implicadas: - Macrófagos activados (M1 → proinflamatorio, M2 → regulador) - Linfocitos T CD4⁺ (Th1, Th17, Treg) - Linfocitos B (producción de autoanticuerpos) - Fibroblastos activados (fibrosis) - Eosinófilos, mastocitos (en alergias)
2.4.3. Formaciones crónicas típicas: - Granulomas: macrófagos epitelioides + células gigantes multinucleadas (ej: TB, lepra, sarcoidosis). - Órganos linfoides terciarios: en tejidos inflamados → AR, tiroiditis.
3. SISTEMA DEL COMPLEMENTO
3.1. ¿ Qué es ?
3.1.1. Es una red de más de 30 proteínas plasmáticas y de membrana que trabajan en cascada para
3.1.1.1. 1. Detectar microorganismos y células dañadas, 2.Desencadenar inflamación localizada o sistémica, 3.Marcar al enemigo (opsonización), 4. Destruirlo mediante lisis (formación de poros).
3.1.2. Actúa como un puente entre la inmunidad innata y adaptativa
3.1.2.1. Se activa rápidamente (innato) por estructuras microbianas. Se potencia por anticuerpos (adaptativo) cuando ya se ha montado una respuesta específica.
3.2. VÍAS DE ACTIVACIÓ - La vía de los anticuerpos
3.2.1. Activación
3.2.1.1. Requiere que anticuerpos IgM o IgG (excepto IgG4) se unan a un antígeno en una superficie. Al menos 2 Fc de IgG o 1 IgM pentamérica activan C1.
3.2.1.1.1. Complejo C1: C1q: reconoce la Fc del anticuerpo. C1r y C1s: serina proteasas activadas en secuencia.
3.2.2. Cascada
3.2.2.1. 1. C1s rompe: -C4 → C4a (anafilotoxina) + C4b (se pega a la superficie). -C2 → C2a (enzimática) + C2b. 2. Se forma la C3 convertasa clásica: C4b2a. .3. Esta rompe C3 → C3a (inflamatoria) y C3b (opsonina). 4. C3b se une → C5 convertasa clásica: C4b2a3b.
3.2.3. Punto clínico
3.2.3.1. En lupus hay consumo de C1q, C4 y C2. Deficiencia de C1-INH → angioedema hereditario.
3.3. VÍA DE LAS LECTINAS – La vía que no necesita anticuerpos
3.3.1. Activación
3.3.1.1. Se activa por lectinas plasmáticas que reconocen azúcares típicos de patógenos, como manosa o N-acetilglucosamina.
3.3.1.1.1. Moléculas clave:
3.3.2. Cascada:
3.3.2.1. MASP-2 rompe: C4 → C4a + C4b C2 → C2a + C2b Forma la C3 convertasa de lectina: C4b2a (igual que la vía clásica). Luego sigue igual → activación de C3, luego C5.
3.3.3. Punto clínico
3.3.3.1. Muy importante en recién nacidos, que aún no han producido suficientes anticuerpos. Actúa rápidamente contra bacterias encapsuladas.
3.4. VÍA ALTERNATIVA – La vía sin reconocimiento específico
3.4.1. Activación
3.4.1.1. C3 se rompe espontáneamente en el plasma → C3(H2O). C3b se pega a cualquier superficie. Si no hay regulación (como en patógenos), se activa la vía.
3.4.2. Cascada:
3.4.2.1. C3b se une a Factor B → C3bB. Factor D rompe B → C3bBb (C3 convertasa alternativa). Properdina (Factor P) estabiliza C3bBb. Rompe más C3 → retroalimentación positiva. C3b + convertasa = C5 convertasa alternativa: C3bBbC3b.
3.4.3. Diferencia clave:
3.4.3.1. Esta vía se amplifica fuertemente cuando ya hay C3b de las otras vías. Es la principal vía de amplificación del complemento.
3.4.4. Punto clínico
3.4.4.1. En enfermedades renales como glomerulonefritis membranoproliferativa, hay activación sostenida de esta vía.
3.5. PASOS FUNCIONALES CLAVE
3.5.1. 1. Activación de C3
3.5.1.1. C3 se rompe en: - C3a: anafilotoxina → inflamación rápida. - C3b: se une covalentemente a microbios o células → opsonina universal. - Se forma C3 convertasa: Clásica/lectina: C4b2a Alternativa: C3bBb Esta enzima amplifica la cascada → más C3b → más C3 convertasa.
3.5.2. 2. Activación de C5
3.5.2.1. C3b se une a la convertasa → forma C5 convertasa (C4b2a3b o C3bBb3b). Rompe C5 en: C5a: quimioatrayente ultra potente → recluta neutrófilos y monocitos. C5b: inicia ensamblaje del MAC.
3.5.3. 3. Formación del MAC (Complejo de ataque a membrana)
3.5.3.1. C5b + C6 + C7 + C8 + C9 → perforan la membrana del patógeno. El poro formado por polímeros de C9 → lisis osmótica. Efectivo especialmente contra bacterias gramnegativas y células infectadas.
3.6. FUNCIONES DEL COMPLEMENTO
3.6.1. 1. Opsonización
3.6.1.1. C3b y iC3b se unen a bacterias. Fagocitos tienen receptores para C3b (CR1, CR3). Resultado: fagocitosis más eficiente y rápida.
3.6.2. 2. Inflamación aguda
3.6.2.1. C3a y C5a: - Activan mastocitos → liberan histamina → vasodilatación y permeabilidad. - C5a además es quimiotáctico → guía a los leucocitos al sitio del daño.
3.6.3. 3. Lisis directa del patógeno
3.6.3.1. El MAC perfora membranas: - Lisis osmótica → muerte bacteriana. - Sin necesidad de anticuerpos ni fagocitos. - Es un mecanismo crucial contra Neisseria meningitidis y gonorrhoeae.
3.6.4. 4. Eliminación de inmunocomplejos
3.6.4.1. - C3b facilita la solubilización de complejos Ag-Ac. - Estos son reconocidos por receptores en eritrocitos y llevados al bazo o hígado.
3.6.5. 5. Activación de células inmunes
3.6.5.1. C5a activa: - Neutrófilos → aumenta ROS. - Monocitos → producción de IL-1, TNF. - Células endoteliales → expresión de ICAM-1 y VCAM-1.