Reparación y el tipo de la lesión de DNA

1. Reparación del daño del DNA base

1.1. Reversión del daño del DNA

1.1.1. Lesiones de DNA tipo fotolesiones UV

1.1.1.1. Se revierten

1.1.2. Bases alquiladas

1.1.2.1. Dos clases de enzimas revierten las bases alquiladas (en humanos y mamíferos)

1.1.2.1.1. La O6-alquiltransferasa alkylguanine-DNA (AGT/MGMT) enzima reveses O-alquilados lesiones del DNA, tales como la O-6-metil,etilo,2-cloroetilo,bencilo y grupos alifáticos, los aductos pyridyloxobutyl de guanina, e incluso reparar el O-6-G-alquil-O-6-G entre hebras enlaces cruzados

1.1.2.1.2. Las dioxigenasas dependientes de α-cetoglutarato (AlkB) relacionadas con AlkB, son aductos de bases N-alquiladas inversas

1.1.3. Datos

1.1.3.1. Las proteínas de tipo alquiltransferasa (ATL), una familia de homólogos de AGT, inhiben la enzima AGT dirigiendo la reparación del daño voluminoso de alquilo a la ruta NER

1.1.3.2. La falta de expresión de AGT está asociada con cierto grupo de cánceres

1.2. Reparación de escisión de base (BER)

1.2.1. Corrige formas de

1.2.1.1. Oxidación, desaminación, alquilación y daño básico de una sola base que no se perciben como distorsiones significativas de la hélice del DNA

1.2.1.1.1. En el núcleo, este proceso de reparación se da en la fase G1 del ciclo celular

1.2.2. Transacciones de BER

1.2.2.1. La remodelación de la cromatina en el sitio del daño del DNA

1.2.2.1.1. Inicia con

1.2.3. Función de las DNAglicosilasas

1.2.3.1. Pueden ser

1.2.3.1.1. Monofuncionales (con solo una actividad glicosilasa)

1.2.3.1.2. Bifuncionales con una glicosilasa y una β-actividad liasa

1.2.4. Dato

1.2.4.1. Al menos 11 DNAglicosilasas diferentes pueden reconocer y escindir una base dañada de hélices no distorsionadas, así como las que se han salido del surco principal.

1.2.4.2. Si bien la BER de las lesiones de 8-oxo-G en las repeticiones CAG está implicada en la inestabilidad de las repeticiones de tripletes

1.2.4.2.1. La regulación a la baja OGG1 está asociada con el envejecimiento, los trastornos neurodegenerativos y el cáncer

1.2.4.3. Específicamente, las mutaciones en POLβ se encuentran en cánceres sólidos y las variantes de POLβ pueden actuar como mutantes dominantes negativos y específicos de secuencia

1.2.4.4. También se ha demostrado que PARP1 (poli[ADP-ribosa] polimerasa1) es necesaria para la reparación de roturas de hebras simples y bases de purina dañadas por una subvía de BER

1.2.4.5. Se sabe que las mitocondrias llevan a cabo BER de parches cortos y largos, donde el paso de síntesis se lleva a cabo mediante POLγ

1.2.4.5.1. Todo lo cual se suma a la importancia de esta vía de reparación en el mantenimiento de la estabilidad global del genoma

2. Reparación de rutas de DNA

2.1. Reparación de rotura de una sola hebra (SSBR)

2.1.1. Se generan por daño oxidativo al DNA (Por sitios abásicos o por actividad errónea de la enzima DNA topo isomerasa1 (TOP1)

2.1.2. Los SSB no resueltos a menudo colapsan la replicación del DNA (Detienen la transcripción en curso y efectúan la activación de RARP1, que libera NAD celular más ATP)

2.1.2.1. Esto hace que haya una apoptosis (AIF) en las células

2.1.3. Datos

2.1.3.1. trastornos como la ataxia espinocerebelosa con neuronpatía axonla 1 (SCAN1) y la ataxia-apraxia oculomotora1 (AOA1)

2.1.3.1.1. estan asociados

2.1.4. Ruta del parche largo

2.1.4.1. Estos SSBR son detectados transitoriamente por PARP1

2.1.4.1.1. Luego

2.2. Reparación de rotura de doble hilo (DSBR)

2.2.1. Son inducidos por agentes químicos y físicos (dañan el DNA)

2.2.2. Datos

2.2.2.1. Los DSB no resueltos están implicados en varios trastornos y cánceres humanos

2.2.3. Vías principales

2.2.3.1. Recombinación homóloga (HR)

2.2.3.1.1. Conjunto de vías que utilizan la invasión de la cadena de DNA y la síntesis de reparación de DNA dirigida por molde (para efectuar una reparación de alta fidelidad)

2.2.3.2. Unión de extremos no homólogos (NHEJ)

2.2.3.2.1. Desempeña un papel regulador

3. Daño al DNA y telómeros

3.1. Se encuentran al final de los cromosomas lineales (ayudan a diferenciar los extremos cromosómicos normales de los DSB

3.1.1. Consiste en DNA repetitivo en tándem (TTAGGG en humanos)

3.1.1.1. Donde

3.1.1.1.1. la hebra rica en G (cola G), unida por la proteína sheltrina POT1 (protección de los telómeros1)

3.2. El DNA telomérico es replicado y mantenido por un complejo de ribonucleoproteína (telomerasa)

3.2.1. este es el único regulador positivo de la longitud de los telómeros

3.2.2. los telómeros desprotegidos (provocan una respuesta de daño del DNA

3.2.2.1. ya que

3.2.2.1.1. reclutan componentes DSBR(intentan reparar los extremos expuestos)

3.3. Factores ambientales que dañan los telómeros

3.3.1. El humo del tabaco

3.3.2. La obesidad

3.3.3. Estrés

3.3.4. Tolueno, Benceno y PAH

4. Respuesta al daño del DNA (DDR)

4.1. Una vez que se daña el DNA, las proteínas sensoras específicas de la lesión incian una respuesta al daño del DNA)

4.1.1. está involucrado

4.1.1.1. DDR

4.1.1.1.1. Señalan presencia y promueven la reparación posterior

4.2. La remodelación de la cromatina es un modulador importante de la respuesta DDR

4.2.1. Por lo que las modificaciones postraduccionales clave permiten el ensamblaje de factores de reparación y DDR específicos

4.3. Las diferentes mutaciones que afectan a los componentes de la red DDR

4.3.1. Son la causa de varios síndromes de predisposición al cáncer

4.3.1.1. Por lo cual es muy importante ya que evita este tipo de enfermedades

4.3.1.1.1. sin embargo

5. Reparación de daños de base múltiples y voluminosos

5.1. Reparación por escisión de nucleótidos(NER)

5.1.1. Es la vía de elección para eliminar

5.1.1.1. Lesiones voluminosas como CPD y (6-4)PP de la radiación UV, aductos de benzo [a] pireno o daño de agentes quimioterapéuticos

5.1.1.1.1. La deficiencia de NER da como resultado varios síndromes humanos

5.2. Reparación de desajustes (MMR)

5.2.1. Viía posreplicativa

5.2.1.1. Contribuye a la fidelidad de la replicación

5.2.1.1.1. Sustratos típicos

5.2.2. Procesos celulares

5.2.2.1. Incluyen

5.2.2.1.1. Estabilidad de microsatélites, Recombinación meiótica y mitótica, señalización de daño al DNA, apoptósis, recombinación de cambio de clase , hipermutación somática y expansión de tripletes repetidos

5.2.3. Mutaciones

5.2.3.1. resultan

5.2.3.1.1. Síndrome de Lyn(cáncer colorrectalhereditario sin poliposis o HNPCC)

5.2.4. Se ha demostrado

5.2.4.1. Las modificaciones de la cromatina

5.2.4.1.1. Allanan el camino para que las proteínas MMR obtengan acceso a la lesión del DNA e inicien la reparación

5.2.5. Los humanos emplean el heterodímero MutSα (MSH2/MSH6)

5.2.5.1. Para

5.2.5.1.1. Reconocer desajustes de bases y los IDL de uno a dos nucleótidos y el hetero dímero MutSβ (MSH2/MSH3) para reconocer los IDL grandes

5.2.6. Modelo aceptado

5.2.6.1. Se basa en

5.2.6.1.1. El reconocimiento de la lesión

5.2.7. El heterodímero MutLα (heterodímero MLH1/PMS2) Juega un papel principal

5.2.7.1. Regula la terminación de la escisión provocada por desajustes

5.2.7.1.1. Y la actividad endonucleasa es importante en la digestión dirigida por mella3' por EXO1 (Exonucleasa 1) de una manera dependiente de PCNA/RFC

5.2.8. Se ha demostrado

5.2.8.1. Los genes de reparación de desajustes se reprimen en respuesta a tensiones ambientales

5.2.8.1.1. Como

5.3. Reparación de enlaces cruzados interstrand (ICL)

5.3.1. Son lesiones en las que dos bases de cadena complementarias se unen covalentemente debido al daño al DNA de agentes de entrecruzamiento

5.3.1.1. Como

5.3.1.1.1. Compuestos de platino, mostazas de nitrógeno, MMC, psoralenos y agentes alquilantes

5.3.1.2. Modificaciones adicionales

5.3.1.2.1. Monoaductos de bases. reticulaciones intracadenas y reticulaciones de DNA.proteína

5.3.2. Dependiendo del estado de proliferación

5.3.2.1. Se bifurca en dos vías siguientes

5.3.2.1.1. En las células de replicación

5.3.2.1.2. Células noo replicantes

5.4. Síntesis de translesión (TLS)

5.4.1. Se lleva acabo

5.4.1.1. Por polimerasas TLS altamente conservadas

5.4.1.1.1. estas son

5.4.2. La frecuencia de errores de síntesis de DNA durante la síntesis de translesión depende de varios factores

5.4.2.1. Si la lesión es un afín de la DNA polimerasa de TLS partículas (las características bioquímicas de las polimerasa de TLS particular y el contexto de la secuencia de DNA)

5.4.2.1.1. los pacientes con XPV(exhiben un fenotipo fotosensible con una alta incidencia de cáncer de piel)

5.4.3. Se han propuesto dos modelos para explicar el proceso de derivación de la lesión del DNA mediante la síntesis de translesión.

5.4.3.1. Cambio de polimerasa

5.4.3.1.1. Llas polimerasas TLS se unen secuencialmente en un proceso de dos pasos

5.4.3.2. En el modelo de relleno de Huecos

5.4.3.2.1. Los huecos de una sola hebra que dejan las polimerasas replicativas

5.4.4. Datos

5.4.4.1. Ahora se sabe que las polimerasas TLS desempeña un papel en otras vías celulares

5.4.4.1.1. Ejemplo