RESEPTOR TIROSIN KINASE SEBAGAI TARGET AKSI OBAT

1. RESEPTOR SITOKIN

1.1. SITOKIN : senyawa protein endogen yang dilepaskan oleh sel untuk berkomunikasi (Cross-talk). protein tersebut memiliki BM rendah, berkaitan dengan sistem imun, aksi sitokin bisa bersifat pleiotropik ( 1 jenis sitokin memperantai berbagai fungsi yang berbeda pada sel beda), bisa bersifat redudan (sitokin berbeda dan fungsinya sama)

1.2. Nama Khusus sitokin : Lymphokine, monokine, chemokine, interleukin, interferon. contoh : IL-1; IL-2; IL-3: IFNy; TNF-alfa

1.3. Contoh Obat : Mepolizumab(antibody monoklonal terhadap IL-5, Pascolizumab, Infliximab

2. RESEPTOR INSULIN

2.1. INSULIN : protein kecil dengan BJ 6000 dalton disekresi sel beta pankreas yang terikat erat dengan transpor glukosa dari darah ke dalam sel. jika beta pankreas tidak menghasilkan insulin maka menajdi diabetes melitus

2.2. bersifat pleiotropik, dapat menjalankan aksi jika berikatan dengan reseptor insulin, termasuk RTK tetapi berbentuk dimer, terdiri dari 2 subunit alfa dan 2 subunit beta yang dihubungkan dengan ikatan disulfida.

2.3. Reseptor substrate 1 atau IRS-1 terikat dengan protein Grb2 merupakan salah satu protein yang menjadi efektor utama bagi reseptor insulin

2.4. Jaur signaling IRS-1 Terfosforilasi yaitu : 1.Jalur IRS/PI3-K (phosphatidylinositol 3-kinase) : Jalur ini mengarah pada beberapa fungsi,antara lain translokasi GLUT-4,suatu transporter glkosa dari sitoplasma menuju membran sel,memfasilitasi transpor glukosa masuk ke dalam sel. Tanpa insulin dan aktivasi reseptornya, GLUT-4 teteap berada didalam sitoplassdmik dan tidak berfungsi untuk mentranspor glukosa. Jika kadar insulin turun atau reseptor tidak teraktivasi ,GLUT-4 akan kembali kesitoplasma.jalur ini juga mengarah pada sintesis glikogen,protein dn lipid. 2. Jalur Ras/MAPK (mitrogen-activated protein kinase) : Jalur ini mengarah pada pertumbuhan dan poliferasi sel serta ekspreksi gen secara umum. 3. Jalur Cbl/Cap : Jalur ini juga berkontribusi terhadap proses translokasi GLUT4 ke membran sel

3. RESEPTOR FAKTOR PERTUMBUHAN (GROWTH FACTOR)

3.1. Tergolong RTK untuk pertumbuhan sel, GR+ reseptornya = peristiwa molekuler yang berujung pada transkripsi gen

3.2. Reseptor Vascular Endhotelial Growth Factor (VEGF) : merupakan salah satu target aksi pengobatan kanker, aktivasi melalui proses angiogenesis, contoh : Bevacizumab (Avastin).

3.2.1. BEVACIZUMAB

3.2.1.1. Antybody rekombinan yang memiliki mekanisme kerja sebagai inhibitor terhadap VEGF. kunci dalam angiogenesis tumor. mekanisme aksi anti-VEGF, antibody monoklonas spesifik untuk VEGF, menghambat sinyal dari tumor yang mempercepat tumbuhnya pembuluh darah tanpa adanya nutrisi dan O2 menyebabkan pertumbuhan tumor berhenti.

3.3. Reseptor Epithelial/Ephidermal Growth Factor : Reseptor EGF + Ligan = 70% kanker. Terdiri atas 4 anggota reseptor (EGFR/ErbB1; HER2/ErbB2; HER3/ErbB3; HER4/ErbB4). HER2 reseptor yang paling banyak dihubungkan dengan kejadian kanker. Contoh : Erlotinib (Tarceva), gefitinib (irresa)

3.3.1. JAPATINIB DITOSYLATE

3.3.1.1. Kanker payudara, telah dikembangkan japatinib ditosylate, suatu inhibitor ganda terhadap reseptor EGF (ErbB-1) dan ErbB2(Her2/neu). Pada tahun 2007, lapatinib ditosylate (Tykerb) mendapat persetujuan FDA untuk pengobatan kanker payudara.