Análise genética de problemas craniofaciais – revisão da literatura e diretrizes para investi...

1. O processo para identificação do padrão de herança genética

1.1. A maior incidência em asiáticos sugere uma causa genética para o prognatismo, enquanto a maior incidência em mulheres pode ser meramente decorrente de uma tendência a se encontrar mais mulheres procurando uma solução ortodôntica e/ou cirúrgica para o prognatismo mandibular, quando comparado ao número de homens que buscam tal tratamento.

1.1.1. Essa diferença pode ser resultado de uma maior preocupação estética por parte delas, já que o prognatismo é mais perceptível em faces mais delicadas como as das mulheres, que também não podem disfarçá-lo com artifícios como barba ou bigode, recurso muitas vezes utilizado por homens prognatas

1.2. A avaliação de heredogramas, que são gráficos de relacionamento familiar, pode fornecer pistas sobre a relevância do componente genético assim como informações preliminares da localização genômica do gene principal ou se é um caso esporádico, isto é, quando apenas um membro da família é afetado

1.3. A localização genômica pode ser autossômica (localizada nos cromossomos não sexuais), ligada ao gênero (genes situados no cromossomo X), holândrica (genes situados no cromossomo Y) ou ainda mitocondrial. Buscando auxiliar na determinação

1.3.1. Buscando auxiliar na determinação da presença de um ou mais genes principais dentro das famílias, que possam explicar toda ou parte da agregação familiar da característica de interesse observada, utiliza-se o que é denominado de análise de segregação, que é, em linhas gerais, a avaliação do padrão de distribuição do fenótipo em famílias.

1.4. A observação de que uma característica esteja apresentando agregação familiar não estabelece necessariamente que exista um componente genético na sua manifestação. Fatores ambientais, por exemplo, podem mimetizar a ação de um gene, sendo nesse caso conhecidos como fenocópias.

1.5. Somente um locus gênico é capaz de seguir as leis de herança mendeliana o que permite estimar as probabilidades de transmissão. Por outro lado, é importante também salientar que a contribuição não genética para a agregação familiar, um ponto muitas vezes negligenciado, deveria ser mais comumente investigada

2. Busca de genes relacionados à etiologia de doenças complexas

2.1. Tendo obtido evidências da ocorrência de fatores genéticos relacionados à etiologia de distúrbios ou doenças, o próximo passo é a tentativa de localizar e identificar o(s) gene(s) envolvido(s).

2.2. Para fenótipos mais complexos existem tantos candidatos e tantos genes cujos efeitos usuais são completamente desconhecidos que este trabalho em geral deve ser precedido por uma tentativa de localizar primeiro as regiões do genoma de relevante interesse.

2.2.1. A análise de ligação gênica é uma estratégia para tentar encontrar a localização cromossômica de um ou mais genes responsáveis pelo fenótipo estudado.

2.3. O objetivo dessa estratégia é a busca de co-segregação entre marcadores genéticos moleculares e o fenótipo de interesse em famílias que tenham indivíduos afetados

2.4. O estudo de associação é uma análise de associação estatística entre uma amostra de indivíduos com o fenótipo de interesse, denominada amostra caso, e uma amostra de indivíduos controle, isto é sem o fenótipo, e marcadores genéticos com localização cromossômica conhecida

2.4.1. Resultados positivos com análise de ligação podem levar ao desenvolvimento de diagnósticos moleculares, enquanto resultados positivos para análise de associação permitem a elaboração de diagnósticos de predisposição da condição em questão

3. A Genética e os problemas craniofaciais

3.1. As características morfológicas, tais como as inúmeras medidas utilizadas para descrever a forma da face, da mandíbula e da maxila, são resultado de uma vasta rede de processos interativos, hierárquicos, bioquímicos e de desenvolvimento.

3.2. Os genes são pleiotrópicos, pois são capazes de influenciar muitas características morfológicas. Uma mutação deletéria, apesar de produzir um único efeito ao nível molecular, pode resultar em uma síndrome repleta de anomalias morfológicas. A hierarquia reversa também existe, isto é, as características morfológicas geralmente dependem da ação de muitos genes diferentes

3.3. A maior parte das anomalias craniofaciais não tem características monogênicas, ou seja, definidas por apenas um gene

3.4. Normalmente apresentam penetrância incompleta, que é a ausência de expressão fenotípica em uma porcentagem de indivíduos que apresentam um dado genótipo.

3.5. A variação na penetrância pode ser ocasionada por vários motivos, em especial pela interação do gene em questão com outros genes e pela influência ambiental.

3.5.1. Os exemplos como: craniosinostose, microssomia hemifacial, displasia ectodérmica, displasia cleidocraniana, fissuras palatinas, prognatismo mandibular, anodontias, amelogênese e dentinogênese imperfeitas.

3.6. Os tratamentos clínicos dos problemas craniofaciais são muitos: diagnósticos precisos, previsões de crescimento, efetividade nos tratamentos, estabilidade nos resultados dos tratamentos e, em muitos casos, aconselhamentos genéticos.

3.7. De acordo com a literatura, os fatores genéticos são claramente predominantes durante a morfogênese craniofacial embriológica, enquanto o ambiente é o principal fator quando se considera a morfologia dentofacial pós-natal, particularmente durante o crescimento da face.

4. INTRODUÇÃO

4.1. As características morfológicas definidas pelo processo de crescimento e desenvolvimento craniofacial são, na sua grande maioria, dependentes de componentes genéticos e ambientais.

4.2. A importância de cada um desses componentes é variável, dependendo da característica em questão, sendo que a influência genética pode ser mais importante para algumas, enquanto a ambiental para outras.

5. Genética: alguns conceitos e objetivos

5.1. O termo genoma nuclear é utilizado para descrever a composição total de material genético, isto é, o DNA, presente no núcleo celular

5.2. Apenas uma pequena parcela do genoma (cerca de 2%) é composta por genes e regiões relacionadas aos mesmos. A maior parte do genoma (98%) é chamada de não codificadora, isto é, não está relacionada diretamente à síntese de nenhum produto como, por exemplo, de proteínas.

5.3. Os genes são regiões genômicas relacionadas, dentre outras funções, com a síntese de produtos proteicos.

5.4. A região cromossômica onde se localiza um dado gene define um locus gênico, sendo que um conjunto de locus é denominado loci gênicos.

5.5. Substituições de nucleotídeos em regiões codificadoras do DNA levam ao surgimento de alelos, responsáveis pela variabilidade na seqüência de aminoácidos na enzima, o que pode levar a alterações na função da mesma, tendo como conseqüência, em alguns casos, o surgimento de doenças monogênicas.

5.6. Consideram-se fenótipos complexos aqueles cuja manifestação seja decorrente da ação de múltiplos loci que exercem pequenos, mas significativos, efeitos no fenótipo e que sejam ainda multifatoriais, isto é, que requeiram uma interação ambiental.

5.6.1. São exemplos de características complexas a altura, o peso, o crescimento facial e o tamanho de dentes, sendo que as diferenças entre os indivíduos são chamadas de quantitativas.

5.6.1.1. O local do genoma onde encontramos um dado marcador genético também é denominado locus gênico, independente do marcador genético ser um gene, parte de um gene ou localizar-se na região extragênica.

5.6.1.1.1. um dado locus gênico é considerado um marcador se a freqüência populacional do alelo mais comum apresentar um valor de no máximo 99%, isto é, se for um polimorfismo.