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Módulo 2 (parte 3) Biología molecular, celular y tisular by Mind Map: Módulo 2 (parte 3) 
Biología molecular, celular y tisular
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Módulo 2 (parte 3) Biología molecular, celular y tisular

Sesión 51

Biología Molecular, Genética y Genómica

Presentación:, Yebra

La transmisión de la info y los caracteres de generación en generación

Estudio de, (Todas son moléculas acarreadoras de info genética), ADN, Aquí está la información genética, ARN, Proteínas, Determinan la funcionalidad adecuada de la célula a través de las vías de señalización

Genética, Ciencia que estudia transmisión de los caracteres hereditarios, Bateson en 1901 lo dice por primera vez, Johannsen en 1909 crea el término "gen".

Genómica, Estudia, pero a todo el genoma en conjunto, Mide 3X10^9 pares de bases, 30-40 mil genes

Aspectos históricos, Personajes, Darwin, Evolución de las especies, Adaptación, Mendel, Leyes de la herencia, Watson y Crick... y Franklin pero nadie la quiere., Estrctura del ADN, Épocas, Genética clásica, Eugenesia, 1920-1940, Intento de manipular genes para eliminar a los malos, COMO LOS JUDIOS., Joseph Muller, premio Nobel de medicina, Genética moderna, 1940, Siglo XIX, Planetamientos:, Darwin, Evolución biológica, Mendel, Transmisión hereditaria, Schawn, Teoría celular, Virchow, Base de la vida: división celular, Nägeli, El núcleo era portador de herencia, Boveri, Los cromosomas son parte de la herencia, Van Beneden, Descubre meiosis, Mischer, Aisla nucleina, Wilson, Papel de la cromatina como material genético, Genética clásica:, Thomas Hunt Morgan, Moscas, herencia ligada a cromosoma C, Joseph Muller, "Los rayos X causan mutaciones", Barbara McClintock, Recombinación genética en trigo, Gunter Stern, Recombinación en Drosophila, Griffith y Avery y cols, Experimentos de transformar bacterias para identificar ADN, Genética y biología molecular, 1953, Rosalind Franklin le toma foto al ADN, Watson y Crick "la roban" y les dan el nobel, Rosalind se enoja tanto hasta que le da cáncer y muere, Genética molecular, Inicia cuando en 1953cuando Crick y Watson dan la estructura del ADN, Además del microscopio, Contribuciónes de apartir Watson y crick, Código genético, Primero ADN recombinante, Unión de 2 ADN, Usado para, Alterar organismos y hacerlos mejores, Armas biolígicas, Ratones knock out, Primer mapa de marcadores polimórficos de fragmentos de restricción, Inventación de PCR, Inicio del proyecto de Genoma Humano, Primer intento de terapia genética, Primer secuencia de un organismo vivo, Severo Ochoa, 1955, aisla ARN polimerasa, Arthur Kornberg, 1958, alumno de Ochoa aisla ADN polimerasa, Premio Nobel a ambos, Genómica, 2001, Science y Nature publican los resultados de la secuencia del genoma humano, Las ciencias genómicas intentan descifrar, analizar, entender y comprar diferentes genomas de diferentes organismos, Era post-genómica, Actual

Biología, Química, Bioquímica, Componentes químicos de los seres vivos, Especialmente proteínas, lípidos, carbohidratos y ácidos nucleicos, Molecular, Estudia la estructura, función y composición de moléculas biológicamente importantes, Principalmente el ADN con ARN, Celular, Estudia... las células... de veras., Genética, Ciencia de la herencia y variación de los seres vivos, Estudia cómo se transmiten los caracteres hereditarios en seres vivos, Genómica, Estudia genes y funciones de todo el genoma, 2 % del genoma "sirve", 99.9 % del genoma es igual en todos los humanos, Así que me parezco genéticamente a Tom Cruise, O a Hitler, 30-40 mil genes

Herramientas de estudio, Si hay daño habrá enfermedades, obvio, Detecta aberraciones, Numéricas, Estructurales, Southern-blot, ADN, Nothern-blot, ARN, Western-blot, Proteínas

Sesión 52

Estructura y función de ácidos nucleicos

Presentación:, La maestra guapa

Ácidos nucleicos, Macromoléculas formadas por: nucleotidos (!), Grupo fosfato, Azúcar, Pentosa, Ribosa o desoxirribosa, Base nitrogenada, Purinas: Adenina y Guanina, Piridiminas: Timina y Citosina, Moléculas de información

Diferencia entre ADN y ARN, Azúcar, ADN: desoxirribosa, ARN: ribosa, Bases, ADN: timina, ARN: uracilo

ADN, Estructura, Primaria, Serie de nucleotidos, Ej: ATAGCAGG, Secundaria (!), Doble hélice (unidas por puentes de H), A - T, dos puentes de H, C - G, 3 puentes de H, Se supo por la ley de Chargaff, Hay misma cantidad de Adenina que de timina, Pero no misma de Adenina+ timina que de Citosina + Guanina. Se descarta teoría de cuátruple hélice, 20 Armstrongs de ancho, 36 de alto, Pero cambia, así que hay formas:, B: la más frecuente in vivo, más estable, A: no hay in vivo, Z: en bacterias y eucariotas. Se altera en lupus y otras autoinmunes, Propuesta de Francis y Crick, 2 cadenas de nt (nucleotidos), Unidas por puentes de H, Naturaleza antiparalela, una cadena, 5´--> 3´ y la otra 3' --> 5', Esqueleto azucar-P-azúcar hacia afuera y las bases dentro (por eso tiene carga negativa), De P al centro hay 1 nm, Cada 10 nt una vuelta, Son cadenas complementarias, Replicación semiconservadora, Característica, Desnaturalización del ADN, Igual por temperatura, se separan sus cadenas, Depende de la concentración de CG porque obvio así es más fuerte, Efecto hipercrómico del ADN, Absorbe la luz UV a 260 nm, entre más desnaturalizado más absorción, Organización, Se va arrollando en nucleosomas: octámero de histonas, Son como bolas, ADN --> nucleosomas --> solenoide --> dominios de asas --> mitosis --> compactos de asas --> cromosomas, Fuentes, Imagen, Nucleo, Dogma central, DNA --> RNA --> proteínas, Mitocondrial, mDNA, Circular cerrado, 37 genes, 2 para rRNA, 22 para tRNA, 13 estructurales de subunidades de complejos enzimáticos, Menos del 1 % del cuerpo, Hay muchas copias, Se hereda via materna, No tiene histonas, Miopatías

ARN, Estructura, Primaria, Secuencia de nt, Es una hebra, Hebra mala nunca muere, ¿o cómo?, De moldes de ADN, Secundaria, Se puede plegar, Terciaria, Otra plegadura en la estructura secundaria, Tipos, Mensajero (mRNA), Cadenas largas, Trasnporta la info, Cada mARN tiene la info para una proteína específica, Vida media corta, Transferencia (tRNA), Pequeñas, Su estructura terciaria forma un tipo trebol de 3 hojas, Ribosomal (rRNA), Parte de subunidades y se une con proteínas, Participa en síntesis protéica, Micro (miRNA), Frena e inhibe, No son codificantes, Regualn expresión (bloqueo de transcripción), 400 diferentes de miRNA, Otros, O sea hay más

Sesión 53

Organización del genoma

Presentación:, La maestra guapísima.

¿Qué es un gen?, Mendel, Los genes son elementos discretos que gobiernan aparición de caracterísitcas específicas, Ej: gen para color de ojos, altura, etc..., Morgan, Sturtervant et al:, Genes tienen una localización específica, Ej: en crosoma 2 o 3 o 4..., Griffith, Avery, Hershey (como el chocolate) y Chase, Genes formados por ADN, Watson y Crick, Estructura del ADN, Al final pues..., Es una cadena de nt de ADN, tiene una unidad estructural que es unidad funcional, a cargo de traspaso de rasgos hereditarios, Antes decían: un gen --> una proteína, Ahora es: un gen --> varios polipéptidos, (Péptido C, pedazo que se corta de proteína y no es funcional), De hecho, no todo ARN genera una proteína, así que un gen es unidad de transpcrición (ADN --> ARN) solamente (!)

Procariotas y eucariotas difieren en número de genes, (7, 900 en humanos), Según la presentación, según Yebra 30-40 mil, Hay regiones codificantes (exones) y no codificantes (intrones), Si solo tiene exones: ADN maduro

Estructura del gen, Hay una región promotor y una de terminación

Clasificación, Estructurales y reguladores, Los reguladores impiden o ayudan a que los estructurales se expresen., Los estructurales son los que sí generan algo (proteína), Sistema operón: si no se necesita no se transcribe, Mantenimiento (constitutivos) y genes tejido específicos, Todos los tejidos tienen la misma info genética, pero no todos se expresan, Los tejido específicos son... específicos para cada tejido (en serio), Los de mantenimiento, mantienen cosas comunes para todas las células (como la membrana), Únicos y redundantes, Redundantes: Dos o más genes distintos que hacen lo mismo, Gen A y B --> Gen C --> proteína, Únicos... pues así, Gen A --> Gen B --> proteína, Dominantes, recesivos y ligados al sexo

Regiones hiperconservadas, Regiones iguales o smiliares, En ADN o el ARN, proteínas, secuencias de proteínas o carbohidratos, Si son a través de especies: ortologas, Si son a través del mismo individuo: parálogas, Si hay mutación en la RHC (región hiperconvervada), la célula no es viable, Ejemplo: en el receptor acoplado a PG (proteínas G)

Sesión 54

Síntesis de ADN

Presentación:, La colaboradora de la maestra guapa

La síntesis, Obvio se necesita reproducir, El ADN se duplica, Moléculas de ADN --> material genético, Tiene la información para su propia duplicación

El ciclo celular (CC), Para crecer y dividirse (de veras), Base de la reproducción del organismo, Dura 24 hrs, Periodos, Interfase, 95 % del ciclo, G1, Aumenta el tamaño, sínstesis de ARN y proteínas, 8-10 hrs, Cromosoma extendido, S, Se produce replicación o síntesis del ADN, y replicación cromosomal (!), 8 hrs, Cromosoma duplicado, G2, Condensación cromosomal, 4-6 hrs, Cromosoma condensado, División (M - mitosis), 30 min., Cromosoma doble, Células proliferantes o no, Si proliferantes: CC = G1 --> M, Como las células epiteliales, Si no proliferantes (quiscentes): G0, Como células neuronales o hepáticas, Control, Ciclinas, Quinasas dependientes de ciclinas

Replicación, Función, Aseguran la continuación de la información, herencia y reparación, Hipótesis, Conservativa, Una molécula de ADN que se "fotocopia", Semiconservativa (!), La molécula de ADN se separa y cada hebra se duplica, cada célula hija reciba la mitad de la información genética de la original, Así es como se duplica el ADN, Se supo por el experimento de Meselon-Stahl, Primero crecen E. Coli en N15, este marca al ADN, Luego lo cambian a N14, y van tomando muestras, Las centrifugan para ver que tipo de N tiene, Dispersiva, La molécula de ADN se fragmenta, Se une en diferentes proporciones, "Actores", Brad Pitt, Angelina Jolie, Robert Downey Jr, ADN polimerasa, Enzima que construye nuevas cadenas, Polimeriza al ADN, (Creo que por eso se llama polimerasa, pero no estoy seguro), O sea va uniendo nt, Requiere, Una molécula molde de ADN, 4 desoxirribonucleotidos, dTTP, dATTP, dCTTP, dGTTP, Va sólo de 5' --> 3', Se añade el nt al 3' así que usa la cadena iniciadora o adelantada, no la retrasada, Se desplaza a lo largo de una hebra de ADN, leyendo y poniendo el nt complementario, Tipos, Tipo I (E- de Krhberg), II y III, En proporción 400:40:10, O sea que la III es la más rápida y eficiente para poner nucleotidos en duplicación, ADN girasa (topoisomerasa), "Eslabón giratorio", Desdobla ambas cadenas de ADN y libera la tensión de la duplicación, Helicasa, Corta puentes de H entre bases y desenrrolla, Relacionada con primasa (primosoma), Proteínas enlazadoras de cadena sencilla, Son las que evitan que, después de que la cadena se corte por la helicasa se vuelvan a juntar, ¿Cómo se duplica?, Además de ser semiconservativa es semidiscontinua (!), Abre una horquilla de replicación, Hay una que va de 5'--> 3', En esta no hay problema es porque la ADNpol puede agregar nt, Otra que va de 3' --> 5', En esta "cadena retrasada" se necesita un iniciador, Se va duplicando pedazo por pedazo (fragmento de Okasaki), Esos fragmentos se unen por la ADN ligasa, El iniciador: la ARN polimerasa (primasa) construye un "primer", Primer: pequeño ARN que se une a la cadena retrasada, Luego llega la polimerasa I y quita ese primer y pone las bases que corresponden, Como dije: esos fragmentos se unen por la ADN ligasa

Duplicación en células bacterianas, Los cromosomas son circulares como ya sabemos, Se abre el círculo en un punto de origen, Se hace una tipo tetha θ, Imagen, Ah, ¿verdad? Luego luego, a ver cosas inmorales., 3 ADN, 1 no duplicado, 2 hijos, Es bidireccional, Y hay bifurcación en la duplicación

Duplicación en eucariotas y procariontes, Cosas iguales, Los mecanismos y proteínas parecidas, Va de 5'--> 3', No inicia sin el iniciador (en serio), Las ADNpol tienen actividad exonucleasa 3'-->5', Reparan y cortan para que no haya errores (alta fidelidad), Cosas diferentes, En las procariontes hay ADNpol alpha, beta, gamma, delta y epsilon, En eucariotes hay varios puntos de duplicación al mismo tiempo (para que sea más rápido)

Notas (!), Toda la maquinaria está en sitio: "loci", Se hace en Fase S y sólo una vez por un mecanismo de restricción que falla en el cáncer, En el núcleo

Regulación, Conformación y estructura, Eucromatina, Laxa y disponible para transcripción, O sea esta es "flojita y cooperando", Heterocromatina, Densamente compacta, no hay transcripción, Modificaciones covalentes, Acetilación de histonas, En los residuos de lisina de los aminos terminales de las histonas, se vuelve positivo, laxo y así se activa duplicación, O sea, activa duplicación, Metilación, En residuos de citosina en ADN, puede ser en sitios promotores, entonces se inactivan, O sea, inactiva duplicación, Regiones ricas en CG--> islas CpG, Si hipometilación e hiperacetilación: activa, Si hipermitlación e hipoacetilación: inactiva, Fosforilación, En leucemia mieloide aguda, Se une BRDM al ADN y genera transcripción, Se está experimetando curar con JQI que se une al BRDM y así no hay cáncer

Herramientas y técnicas para el estudio del ADN, Tecnología de ingeniera genética, Usa enzimas de restricción que cortan al ADN, Entonces se generan "fragmentos de restricción", Esos fragmentos se pegan con nuevos, o se sustituyen y así modifican el genoma, Ej: somatostatina (Anti Gh), PCR, (Rxr cadena de la polimerasa), Usa la ADNpol para crear muchas copias del ADN, Usos, Diagnóstioc, Pb. Rutina de sangre, Paleontología, Ciencia forense, Huella de ADN, Enzimas de restricción, cortan los fragmentos, se pasa a electroforesis, que los ordena por tamaño, Así se crea una huella característica de cada organismo, Pruebas de paternidad, identificación de criminales, etc, ¡NO! ¡Yo no la embaracé!, Secuenciación del ADN, Pues la secuencia, Ya está la de, E. Coli, Caenorhaditis elegance, Drosophilia melanogangster, Arabidosis taliana, Corrijan si no copié bien los nombres, Y la del humano, 2001, P. Genoma Humano y Celera Genomics (privada), Técnica de extensión de oligonucleotidos, (primer extensión), Se replica el ADN y se hace fluorescente una base

Sesión 55

Transcripción

Presentación, Martha Fajardo Escobedo

Es el proceso de síntesis de ARN a partir de ADN

Diferencias entre eucariotas y procariotas, Ambios tienen región regulatorias y de terminación, Las procariotas no tienen intrones, En procariotas la transcripción y traducción son simultáneas

Carácter monocistrónico o policistrónico del ADN, Eucariotas, monocistrónico: un ARN --> un polipéptido, Procariotas, policistrónico: un ARN --> varios polipéptidos, ARN, cadena codificadora., ADN, cadena templado

¿Cuál cadena se copia?, Se determina por el promotor de cada gen., De 5' a 3'

ARN polimerasa, Características, Sintetiza el ARN (todos los tipos), 40 nt/seg (en levadura), 2000 nt/minuto (en humanos), Reconoce la región promotor, Separa la doble cadena de ADN, Topoisomerasa (desenrolla), Helicasa (separa), ARNprimasa, Polimerización del ARN, Reconoce secuencias de terminación, Unidades, 2 alpha, Unión a promotores y proteínas reguladoras, 2 beta, 1 sigma, Reconoce al promotor específico

Pasos de transcripción, 1.- Iniciación, En secuencias promotoras, Reconocimiento de las secuencias por el inicio de transcripción, Secuencias reconocidas por la ARNpol (ARN polimerasa) y proteína de unión al ADN, Esencial para iniciar, Unidad de transcripción va desde el inicio hasta la terminación (en serio), El promotor, secuencia blanco para la unión de ARN polimerasa, Se une a la caja TATA, 2- Elongación, RNApolimerasa, Se mueve el ARNpol, Ataque nucleofílico al grupo 3'hidroxil, Es un proceso termodinámicamente favorable, 3.- Terminación, Ro dependiente o no, In vitro --> sitios terminadores intrínsecos (ro independientes), Factor de transcripción ro, Hexámero de 16kD, 2 actividades, ATPasa, Por esta hidroliza ATP. Le permite interaccionar con la cadena, Helicasa, Destruye al híbrido y finaliza transcripción

Terminador intrínseco, En donde hay más C-G la ARNpol se alentiza porque la cadena es más fuerte, En las regiones palidrómicas se hace aún más lento, Obvio donde hay más T-A es más rápido

Transcripción en célula eucarióticas, ARN Polimerasas, RNA polimerasa I, RNA polimerasa II, 8-12 unidades, Sitio CTD, No fosforilado, Sí elonga pero no inicia, Fosforilado, Si inicia pero no se elonga, RNA polimerasa III, 1- Iniciación, Los nucleosomas reprimen la transcripción de todos los genes, Activación de genes para transcripción, 1.- Unión del promtor a factores de transpcrición, Promotor: secuencia que marca el inicio de un factor de transcrpción (gen), UCE = elemento de control río arriba, Inr = secuencia de inicio, Core promotor = promotor basal, 2.- Acción de coactivadores, Necesarios para transcripción, comunican ARNpol II con transactivadores, Tipos, Remodelan histonas, Por acetilación, metilación fosforilación, etc, Interacción con la ARN polimerasas II, 3.- Acción de transcoactivadores, Se unen a secuencias potenciadoras (enhacers), Cortes de 20 pares de bases, Localización, Río arriba del inicio de la transcricpión (mayoría), En intrones dentro de la región codificadora, En el extremo 3' al final del gen (pocos), Son esenciales en célula eucariota porque permiten regular los genes sólo cuando esos activadores de transcripción están presentes, 2.- Elongación y 3.- terminación, La transcripción en eucariotas suele empezar por A o G (igual en procariotas), Aunque la terminación casi no se conoce en eucariotas, En algunos transcritos hay estructura de horquilla seguida de la secuencia de residuos de uracilo, La verdad no entiendo qué quiere decir esto exactamente., La mayoría de los ARNm de eucariotas tienen procesos de maduración, Como la adición de una cola poli-A en el extremo 3'

Procesamiento del RNAm, Síntesis: en núcleo, Proceso: transcripción del ADN, Etapas, Transcrito primario (pre-ARNm, inactivo), Procesamiento o maduración del RNA, Adición, Al extremo 5' de la estructura "caperuza" (cap), Un nucléotido modificado de guanina, la 7-metilguanosina, Finalidad: proceso normal de traducción del RNA y que sea estable, Crítico para el reconocimiento y el acceso al ribosoma, Poliadenilación, Adición al extremo 3' de una cola poli-A, Secuencia señal: AAUAAA, 20-30 n antes del extremo 3', Finalidad: proteger al RNAm de la degradación, Aumenta vida media (citosol), Así se sintetiza más proteína, Eliminación de secuencias no codificantes, O sea: Intrones, Llamado ayuste, o corte y empalme o splicing, Se realiza de diferentes formas, Alternativo, a veces recorta unos pedazos y a veces otro, El editing cambia las propiedades codificantes del RNAm, Luego ocurre, Traslado hacia el citoplasma, A través de membranas nucleares, Acoplamiento a los ribosomas, Degradación por ribonucleasas

Inhibidores, Rifamicina B, Antibiótico, desactiva RNA polimerasa procariota, no eucariota, a-Amantina, Toxina de la seta Amanita phalloides, inhibe RNA polimerasa II, Cordicepina, Antibiotico, antitumoral, Actinomicina, Se une al DNA muy fuertemente, así que inhibe copia y replicación. También usado vs el cáncer

Sesión 56

Traducción

Reyes Escogido Lourdes

Intro, El ARNm tiene la info para que se unan los aminoácidos (aa) en orden

Código genético, General, Imagen, General, 3 nucleotidos --> 1 aa, Se lee de forma consecutiva, no superpuesta, 20 aminoácidos, Relación entre secuencia de nt en ADN a ARN y secuencia de a-L-aminoácidos, Son las instrucciones en un gen que dice como hacer una proteína, Características, No ambiguo, pero sí degenerado, 64 tripletes, 1 triplete genera un aminoácido, Pero un aa puede estar codificado por varios tripletes, Sólo Trp y Met están codificados por un sólo triplete, Stop: UAA; UAG, UGA, Inicio: AUG (Met)

Intervienen, ARNm, Cadena larga y sencilla, Como los argentinos, sencishos., Trae la info para síntesis de proteínas, Usa la cadena 3'-->5' como molde, Porque la ARNpol va así, ARNr, Más abundante, parte de los ribosomas, (Ribosomas), Subunidades, Pequeña, Grande, Se unen ambas subunidades y pasa el ARNm, Sitio, A, Aminoácido (entra), P, Péptido (crece el péptido), E, Exit, ARNt, Zonas plegadas apareadas y no plegadas, Zona de unión de aa y zona de reconocimiento de los codones de RNAm, Es como un trebol, Los brazos son bucles, Arriba está el brazo aceptor del aa en 3´, Abajo está el anticodon (34, 35, 36)

Fases, 1. Activación, El aa se une con el ARNt y forma:, ATP + aa = aminoacil adenilato, aa + RNAt = aminoacil ARNt, activado, 2. Traducción, 1. Inicio, Se une la subunidad menor al UAG (met) por factores proteícos de iniciación y energía del GTP (complejo de inicio), Luego se suelta el FI (factor) y la subunidad mayor del ribosoma se une, Así quedan las dos unidades del ribosoma y el ARNm en medio de ellas, 2. Elongación, Inicia cuando se une el 2do aa, Se une el COOH y el amino (NH2) del otro aa (enlace covalente en 3' por la aminoacil RNAt sintetasa), Pasa del sitio A al P y luego al E, Se suelta su RNAt, Va de 5'-->3' moviendose y dejando libre el sitio A, 3. Terminación, Los codones UAA, UGA y UAG, lo sueltan, Factores de liberación se une a COOH con agua y se suelta, Un mismo ARNm puede ser traducido por varios ribosomas al mismo tiempo, Para sintetizar la proteína más rápido

Tráfico o destino de proteínas, Hay "peptidoseñales" en el péptido para saber hacia donde se irá, Tipo batman señal, Luego las enzimas quitan estas señales (en los "motivos") y dejan al péptido final, Modificaciones postraduccionales, Unión de moléculas pequeñas, Fosforilación, Glicosilación, Añade glúcidos y crea glucoproteínas, Le da estabilidad, función y solubilidad, Tipos, O-glicoproteínas, N-glicoproteínas, Hidroxilación, Escorbuto, En la prolina falta la hidroxilación de colágeno, Por falta de vitamina C, Acilación, Ácido graso, Aumenta hidrofobicidad y el lípido se ancla a la membrana, Metilación, Se une un metilo a la lisina o glutamina, Amidación, Enlaces disulfuro, En cisteína, se oxida, Unión de otras proteínas, Ubiquitinación, Plegamiento de proteínas, Proteínas de choque térmico (o chaperonas), Usan ATP, Ejemplo:, Hsp 70, Se une al péptido y le da tiempo para que se pliegue, Hsp 60, Forma cilíndrica donde pasa la proteína y se pliega dentro, Mal plegamiento, Fibrosis quística, Por mutación del gen de pro. de transporte de Cl, Entonces se queda la chaperona pegada a proteína y no funciona, Alzheimer, Se acumula la proteína beta-amiloide, por un defecto de plegamiento, Enfisema, Mutación del gen de la a-1-antitripsina y se agregan proteínas que no se secretan, Degradación de proteínas, Lisosómica (catepsinas - proteasas), A proteínas mal hechas y que ya no sirven, Citosólica, Proteínas normales, degradables por señales específicas, Fases, 1.- Deteción (señal de degradación), Proteínas anormales, Tipo de residuo n-terminal, Presencia de motivos PEST (Pro, Glu, Ser, Thr), 2.- Marcación (ubiquitinación), Por 3 enzimas (I, II y II), Lo sé, difícil de aprender, La CoQ de E1 a E2, la E3 lleva la CoQ a la proteína y así la marca., Esto sucede mínimo 4 veces, Las procariotas no tienen ubiquitina, 3.- Degradación en el proteosoma, Proteosoma, Proteosoma: cilindro de 28 unidades que degrada proteínas usando ATP, pasa por enmedio y se va deshaciendo

Sesión 57

Daño y reparación del ADN

Lourdes Escogido

Factores que producen cambios en la secuencia, Errores en la replicación, Modificaciones espontáneas, Agentes ambientales, Mutágenos químicos, Mutágenos físicos (radiaciones)

Daños no reparados, Las células en proliferación o quiscientes acumulan tantas modificaciones que mueren, En las germinales pueden encontrarse mutaciones y estas se expresarán en la progenie

Agentes químicos o físicos que provocan daño, Químico, Análogos de bases, Agentes alquilantes, Agentes intercalantes (se meten en el ADN), Físicos, Radiación UV, Radiación ionizante, Calor

Causas de lesiones, Lesión, Causa, Base faltante, Remoción de purinas por ácido y calor, Base alterada, Radiaciones, agente alquilante, Base incorrecta, Mutaciones que afecta la corrección 3'-5' por la exonucleasa de bases incorporadas erróneamente, Deleciones o inserciones de nt, Agentes intercalantes (acridinas) que causa adiciones o pérdidas, Pirimidinas unidas, Dímeros (normalmente de timina) resultantes por radiación UV, Rompimiento de hebra sencilla o doble, Rompimiento de enlaces fosfodiester por radiación o agentes químicos

Sitios suceptibles al daño, Daño oxidativo, Desoxirribosa, C y dobles enlaces de los anillos de bases púricas, Ataque hidrolítico, Grupos amino exonucleicos, enlaces fosfodiester y glucosídicos, Metilación, N endocíclicos

Lesiones de ADN, Mismatch (mal apareamiento), Desaminación, A, G y C tienen amina, Si la C pierde NH3 genera un uracilo o timina, Pérdida de bases, Depurinación: pérdida espontánea, Unión covalente entre bases de la misma cadena, Unión de grupos alquilo, Rúptura de cadena simple (nick), Ruptura de cadena doble, Otros, Daño oxidativo, Desencadenado por ERO o ROS (especies reactivas de oxígeno), OH ataca azucar y rompe o quita bases, Ocasionado por radiación ionizante, Efecto directo: ruptura del ADN, Efecto indirecto: forma moléculas ionizadas, UV, Fosfoproducto principal: dímero de timina, Se enlazan las T de la misma cadena

Mecanismos de reparación, Directos, Fotoliasas, Se activan por luz, Repara dímeros de timina, recorre, encuentra, repara y se va., Alquiltransferasas, Desalquilan las bases alquiladas (intenten decir eso 3 veces rápido) que resultan en apareamientos incorrectos, Indirectos, Reparación por ecisión de base (BER), Inicia por DNA glicosidasa específica que reconoce el daño, Luego el AP endonucleasa quita la parte de 5' y la fosfodiesterasa la 3', La DNApol rellena el gap con el nt correcto, Reparación por ecisión de nt (NER), Se reconoce el daño, una endonucleasa corta puntos próximos a la lesión. Elimina la zona mala., Llega ADNpol y repara, La diferencia entre BER es que sólo corta la parte del error, y esta corta un pedazo de más., Reparación de base mal apareada (MMR), Son bases mutantes., Sistema UVrABC de BER, Se forma un complejo de UVrA + UVrB, y se unen al ADN (usando ATP), Entre ambos lo doblan en el error, luego se va UVrA y llega UVrC que se une al UVrB y rompe la parte del daño, Llega la ADNpol y repara, Reparación de ruptura de doble cadena, Si se rompe se pega y rearregla pero puede generar defectos (con pérdida de info), Recombinación homóloga, Repara correctamente, La que salió mal se copia de la que salió bien y así se repara, Recombinación de extremos no homólogos, Se pierden bases o une extremos que no van, entonces hay pérdida de información

Enfermedad, Xerodermia pigmentada, Poco frecuente, la célula no repara daño por UV (la BER no funciona), Quemaduras, ampollas, costras, queratosis, alteraciones neurológicas, retardo en crecimiento y maduración sexual, Alta mortalidad por neoplasia cutánea

Sesión 70

Cromatina sexual

Lo que ya sabemos, 23 cromosomas de la madre + 23 del padre = 46 pares de cromosomas, 22 son autosomas y 1 cromosoma sexual, Mujer XX y hombre XY, El hombre porta X o Y en los cromosomas

¿Cómo supieron que eran 46?, En metafase están duplicados, Pusieron colchicina que detenía la metafase, Y así con una solución hipotónica los disperasaron y contaron

1949, Baar, Por el corspúculo de Baar en cromatina X sabía si era hombre o no, Los hombres no tienen ese corpúsculo, Porque ese corpúsculo es el que inactiva genéticamente al cromosoma, entonces el hombre no puede inactivar su único cromosoma X

Mary Lyon, postulados (!), 1.- Uno de los cromosomas X en la mujer es genéticamente inactivo., 2.- La inactivación del cromosoma ocurre en la etapa embrionaria, 3.- El cromosoma X lleva su inactivación al azar, o sea en unas células está activo un X y en otras, otro X, 4.- La inactivación del cromosoma X se lleva a cabo a partir del 16avo día de vida intrauterina (mórula). Antes funcionan los dos.

Por lo tanto... (!), La mujer normal es un "mosaico genético (!)", con respecto a los genes de su cromosoma X, Ya que como dijimos, algunas células tendrán funcionando el cromosoma X materno y en otras el paterno, ¿Qué es un mosaico?, Imagen, Mosaico, Es cuando en un mismo sujeto existe más de una línea celular, Mosaico cromosómico: se refiere a cuando en un mismo sujeto existe más de una línea celular, pero diferente a la línea celular normal de la especie humana (46 cromosomas). O sea tienen de más o de menos, no se compliquen.

Notas, 1970, conferencia de Paris, ahí emparejaron los cromosomas, 47XYY/altos, malhumorados, Cualquier parecido con la realidad es mera coincidencia.

Sesión 71

Malformaciones Congénitas

Presentación:, Fernando Villalón

Define, Errores de la morfogénesis o:, Defectos al nacimiento, Dismorfías fetales, Defectos congénitos, Anomalías congénitas, Malforaciones, Mal usado porque se refiere al defecto en sí, Ahora se restringe a ciertos errores de la morfogénesis, Es, Cualquier alteración morfológica o funcional presente al momento del nacimiento, Definición (de nuevo), Alteraciones estructurales presentes durante la etapa prenatal que pueden ser apreciadas mediante métodos clínicos prenatales o al momento d ela liberación del feto del claustro materno, o ser detectadas hasta tiempo del nacimiento, Na, mejor la otra, Defecto congénito es diferente a defecto hereditario

Porcentajes, 3-5 % de los recién nacidos, 8 % a los 5 años (detectadas), 10 % en los Recién nacidos muertos, Nacidos muertos, qué raro, 40 % en abortos espontáneos

Clasificación, Por patogenia:, Malformación, Defecto morfológico de una parte u órgano., Proceso del desarrollo intrínsecamente anormal, Ya viene así, Disrupción, Defecto morfológico por factores extrínsecos que actúan sobre el desarrollo inicialmente normal, Isquemia, fármacos, infecciones, Factores de fuera, pero viene normal, Displasia, Organización anormal de células en tejido, Deformación, Defecto por cuasas mecánicas, Embarazo gemelar, tumor uterino, oligohidramnios, Por disfuncionalidad y extensión, Mayores, Son un problema que afecta la función y necesita cirugía correctiva o hay muerte, Menores, Son problema estético, pero no funcional ni clínico

Términos de dismorfología y teratología, Hipoplasia/hiperplasia, Aumento o decremento de número de células, HIpotrofia, Decremento del tamaño, Agenesia, Subdesarrollo de un órgano, Aplasia, Ausencia congénita de un órgano, Atrofia, Disminución del tamaño de un órgano por pérdida de masa, Simplasia, Ni existe, dice, Esquizoplasia, Generación de células en otro lado, Ectopia, Desplazamiento de un órgano, Disgenesia, Formación defectuosa de un órgano, Metaplasia, Transforamción de tejido a otro, Atavismo, Regresión, Atresia, Falta de perforación de un conducto, Estenosis, Un orificio se hace pequeño, Hernia, Protrusión del peritoneo parietal, Fístula, Unión abdominal con un tejido, Quiste, Bolsa anormal cerrada, Divertículo, Del latin divertido, como estudiar esto. En serio., Evaginación de la pared intestinal

Etiología, Idiopática 50-60 %, O sea, no se sabe, Cromosómico 6-7 %, Genético 7-8 %, Mutación de un alelo, Genera un cambio que lleva a la pérdida de función y que se hereda (mendeliano), Nocivas o letales, Dominante o recesiva, Dominante, Si se muta un alelo se ve la expresión, O sea un padre viene mal, 50 % de posibilidad de heredar, Herencia vertical (generación a otra), Acondroplasia, Huntington, neurofibromatosis, hipercolesterolemia familiar, Recesiva, Si los dos alelos están mutados se expresa, sino no, Los afectados son hijos de padres portadores pero que no lo presentan, 25 % de posibilidad de heredar, Herencia horizontal (salta generaciones), Fibrosis quística, HSC, microceflia y Tay-Sachs, Ligada al X (Sexo), Dominante, Sólo se necesita un alelo mutado (obvio). El alelo del X está mal y es dominante, Más frecuente en mujeres (por ser XX), Mujer afectada: 50% a hijo o hija, Hombre afectado: 0 % hijos, 100 % hijas, Raquitismo hiposfatémico, Recesiva, Se requieren dos alelos mutados, Más frecuente en hombres, Mujer afectada: 100 % hijas portadoras y 100 % hijos afectados, Hombre afectado: 100 % hijas portadoras y 0 % hijos, Hemofilia A, Distrofia muscular de Duchenne (DMD), 5000 fenotipos, 54 % autosómicos dominantes, 36 % autosómicos revesivos, 10 % ligados al sexo, Por agentes ambientales, radiaciones, agentes químicos, etc, Teratogénico 7-10 %, Agentes que pueden causar defectos de nacimiento cuando interfieren con el desarrollo de embrión o feto: teratógenos, Principios, Suceptibilidad depende del genotipo del embrión-feto, Momento del desarrollo (embrionaria), Forma específica hacia células o tejidos en deasrrollo, Naturaleza de los teratógenos y acceso al organismo, Gravedad de las alteraciones por dosis, Físicos, Radiaciones atómicas, Rayos X, hipertermia, mecánicos, Químicos, Alcohol, nicotina, cocaína, marihuana, opiáceos, metilmercurio, bifenilos policlorados, solventes, Ambientales, Farmacológicos, talidomida, antibióticos, anticoagulantes, dicumarínicos, anticonvulsivantes, antineoplásicos, hormonas sexuales, antieméticos, antitiroideos, cloroquina, quinina, carbonato de litio, Infecciosos, Rubéola, Rubeola, CMV, VHS; VVZ, parvovirus, HIV, treponema pallidum, tubercolisis, T. Gondii, Metabólicos, DM, fenilcetonuria materna, hipotiroidismo, deficiencias nutricionales, deficiencia de ácido fólico, Multifactorial 20-25 %

Notas, Rubeola (!)

Sesión 72

Bases moleculares y genéticas del desarrollo

Presentación:, Fernando Villalón

Biología del desarrollo, De una sola célula a un organismo multicelular, Actúan los genes que interactúan con las características de la célula y el ambiente, El genoma especifica al conjunto de proteínas, y así la proliferación, migración, diferenciación y apoptosis, El proceso implica la forma y estructura que generan las células, tejidos y órganos, En las células las moléculas intrínsecas intermedian las acciones de los genes, Es decir, no se expresan porque sí

Embriogénesis, Fecundación, Cuando se completa el material genético, Parece que vivimos engañados, Segmentación, Blastocisto: +64 células, Mórula: 32 células, 3 día, Masa celular interna y corión, Corión: bolsa externa que recubre el embrión y forma la placenta, Corión: bolsa externa que recupre el feto, Hipoblasto, Tipo de tejido formado por la masa celular interna, de la que deriva el endodermo, Epiblasto, Dan origen a las 3 capas: endo, ecto y mesodermo, Implantación, 7-12 días --> Gastrulación --> capas germinales, Organogénesis (diferenciación) semanas 4-8, Fase fetal, a partir de la semana 9-40 (maduración y diferenciación relativa)

Células germinales y progenitoras, Gametogénesis, por meiosis, Imprinting o importado genético: cuando ciertos genes se expresan de un modo específico dependiendo del progenitor, Es decir en la gametogénesis se metila un gen y en la formación del embrión se desmetila y expresa, Células indiferenciadas hacen que la regeneración celular sea posible, Desarrollo regulativo: las células son funcionalmente equivalentes y se diferencian, En mosaico: eliminación de una parte de un embrión, puede ser compensada por células parecidas, Gemelaridad (gemelos monocigóticos). La masa celular interna se divide en dos para dar dos fetos (regulativo), Dicoriónicos, Separación en la fase de 4 células, En el día 0-3, Sin embargo no son iguales, Uno es más feo., Otro es malo, el gemelo malvado., Monocoriónicos, Separación de la masa celular interna, En el 4-8 día de la concepción, el más común, Monoamnióticos, Después del 8 día, División de una capa en dos que genera dos embriones, La formación de los órganos se caracteriza porque 2 o más tejidos se unen en esquemas específicos para cada órgano, En la etapa de blastocisto se forma la masa celular interna y las 3 capas germinativas, Epitelial: de las 3 capas, Conectivo: mesodermo, Muscular: mesodermo, Nervioso: ectodermo

Diferenciación celular, Proceso por el cual se producen células diferenciales (de veras) estables, Ocurre en toda la vida, pero predomina en el período embrionario, Potencia de una célula: capacidad de diferenciarse en distintos tipos celulares, Actualmente se investiga la manera de hacer el proceso contrario: regresar la célula a un estado indiferenciado, Ejemplo: cigoto, tiene posibilidades de ser cualquier tipo de célula: totipotente, Bases, Variación en la actividad del material genético, Ciertos genes deben activarse en determinado momento, Determinadas zonas del genoma (dominios) deben activarse y otras no cuando se diferencia la célula, Interacción entre células y diferenciación, Existen períodos críticos en los que otras células o sus productos inducen la modificación de tejidos, Stem cells (células madre), Se puede modificar un óvulo, inyectarle los genes que quieras y ponerlo en un ratón para que de hijos con ciertas características, Genes HOX, Ejes del cuerpo, Céfalo-caudal, Dorsal-ventral, Derecho-izquierdo, Sistema de genes HOX (homeosecuencia, homeobox), Codifican proteínas que son FT (factores de transcripción) y se pegan a un dominio (heomeodomain) --> homeosecuencia, Es decir, generan proteínas que se pegan a lugares específicos para activar la transcripción

Mecanismos del desarrollo, Regulación génica por FT, Señales intracelulares mediante morfógenos, Morfógeno: agente que controla dónde se colocalarán las células, Por ejemplo, la proteína sonic hedgehog que libera la notocorda para que se cierre el tubo neural, Inducción de la configuración y polaridad celular, Movimiento celular, Apoptosis

Notas:, Fecundación: cuando se completa el material genético, Potencia celular: capacidad de diferenciación, Totipotencial: puede ser todo

Sesión 75

La era del genoma en la medicina

Presentación (parte I), Yebra

Evolución, Genética clásica y biología celular, 1900 - Mendel, Genética molecular y biología molecular, 1950 - Watson y Crick, Genómica, 2001 Proyecto genoma humano, NIH, Celera (Venter), Alcances, Conocer cuántos genes yy dónde, 300 millones de pb, 30 mil genes, Conocer genes asociados a enfermedades, Tener nuestro propio código genético, Buscar una medicina individualizada, Science y Natura publican los resultados del genoma humano en feb 2001, 1980 Maxan y Gilbert/Sanger establecen método para secuenciación del ADN, 1990 se automatiza, Después de eso, se dijo que en 15 años se podía terminar, Primero inició el NIH y luego Celera Co, por Craig Venter, Terminaron al mismo tiempo (por un día de diferencia), A partir de eso, empiezan las ciencias genómicas, Intento de desifrar, analizar, entender y comprar tipos de genomas

Genómica, Define, Conjunto de ciencias y ténicas, que estudian el contenido evolución y origen de los genomas, Usa ciencias como, Biología molecular, bioquímica, informática, estadística, matemáticas, Se requiere interdisciplinaridad, debido al número de datos generados, Areas, Genoma: del ADN, Transcriptoma: del ARN, Proteoma: proteínas, Metaboloma: metabolismo, Su avance gracias a la tecnología induce producción de nuevas proteínas y comparación de genomas de especímenes., Proyectos para secuenciar el genoma, El Proyecto del Genoma Humano es el más conocido, El NCBI permite acceder a la secuencia completa del genoma de muchos organismos, Medicina genómica, Alcances, Identificación de genes asociados a enfermedades, Dianósticos moleculares, Terapia génica, Producción de fármacos de proteínas recombinantes, Clonación, Farmacogenómica, Áreas y tecnología, Genómica estructural, ADN, cromosomas, HGC (Hibridación Genómica Comparativa), secuenciación, Estudia alteraciones a nivel cromosómico, Identifica potenciales regiones asociadas a enfermedades, Genómica funcional, mRNA, microarreglos, SAGE (Serial Analysus Gene Expression), Estudia alteraciones en el RNA, Encuentra los RNAs que se expresan en células, Genómica individual, ADN, mutaciones, SNPs, Proteómica, Proteínas, Genómica comparativa, Genómica individual, Estudiar diferencias de individuos anivel de secuencia, Identificación de mutaciones y SNPs, Otras técnicas, Cariograna, Para obtener regiones cromosómicas amplificadas o deletadas, Microarreglos, Identificación de mutaciones usando pequeñas sonadas, Identifica zonas amplificadas usando zondas grandes

Nota, Cáncer de mama: ER; PR, Her2/neu, p53

Sesión 74

Genética de poblaciones herencia multifactorial cálculo de riesgo de las enfermedades hereditarias

Esperando que mande diapositivas

Sesión 76

Células madre

Presentación, Yebra

Artículos

Tipos, Según diferenciación, Totipotenciales, Capacidad para formar un individuo completo, Cigoto u óvulo fertilizado, También la mórula, son todas totipotentes, Pluripotentes, Habilidad de diferenciarse a las 3 capas, Aunque solas no puede crear un inviduo completo, necesitan el trofoblasto, Las células de la masa celular interna del blastocisto son pluripotentes, Multipotentes, Mayor grado de diferenciación, Capaces de dar lugar a un tejido completo, del que provienen, Unipotenciales, Células que se pueden diferenciar en un tipo celular, También "células en tránsito, comprometidas, o precursoras", Diferenciadas, Las que ya son maduras y activas especificamente, Según origen, Embrionarias, Puede proliferar indefinidamente in vitro, Se pueden generar tejidos y órganos a partir de ellas, Totipotenciales o pluripotenciales, Somáticas o de adulto, Se autorrenuevan y dan células especializadas para reparar, Multipotenciales

Características, 1.- Autorenovación, 2.- Diferenciación, 3.- Proliferación

Eventos moleculares, Influyen (en que se renueven, o proliferen o se diferencien), Tipo de tejido, Entorno, Microambiente, Nicho, Hormonas, factores celulares, Tipos celulares, Genes y proteínas, Moléculas (!), Wnt-1, Promueve diferenciación, Notch, Promueve autorrenovación y disminuye diferenciación, Hedgehog, Factores, ARF, NANOG, Promueve diferenciación, OCT3/4, SOX2, Promueve diferenciación, HOXB4, Disminuye proliferación, Promueve autorrenovación (eso dice pero se me hace que se equivocó), BMI-1, Promueve autorrenovación, P14 (Ink4a), Proliferación: RAS, MAPK

Transdiferenciación o plasticidad, Se refiere a que la célula pueda dar grupos celulares distintos a los de su origen, Como las células hepáticas puedan dar adipocitos, Si se les cambia de ambiente, cambia su diferencación, así que son pluripotentes, Antes se creía que esto no era posible, Se relaciona con la señales internas y externas que recibe la célula en el nuevo ambiente (nicho), Estos factores son: proteínas promotoras o no del CC, factores de otras células, interacciones celulares, etc, Plasticidad (de nuevo): capacidad de las células, que bajo condiciones microambientales, se diferencian en células distintos a su linaje., Destacan con esta capacidad las células hematopoyéticas y neuronales, Mecanismo para explicarlo, Heterogeneidad de las células madre presentes en una población celular, O sea depende del tejido hay tipos de células madre, con diferentes características, Es decir, si se implantan células hematopoyéticas (de la médula ósea), también se regenera tejido no hematopoyético, Aún se está estudiando esto., Fusión de células madre, Una se come a otra ja., Da lugar a una célula híbrida con características de ambas, pero menos proliferativa pues tienen dotación cromosómica, O sea hexaploide o triploide. Que tal vez después de evolucionar se vuelva diploide de nuevo... pero, Aún se está estudiando esto., Consumación de desdiferenciación y rediferenciación, Las células madre pueden generar un linaje diferente al que se supone estaban programadas a dar, O sea que si sacas una célula madre del hueso y la reprogramas, la metes en la sangre podría generar eritrocitos (por ejemplo), Persistencia de células madre adultas multi o pluripotentes, Se sugiere que aun después de ser embrión seguimos teniendo células multi o pluripotenciales

Aplicaciones, En regeneración cardiaca, Se sacan del músculo, se les ponen factores y se inyectan en el corazón, Intentos de regeneración de células de la médula espinal para pacientes paralíticos por accidentes, Se intentó inyectar células del SN derivadas de cél madre (CM) embrionarias, Para que así produjeran mielina y las neuronas volvieran a activarse, CMH (Célula Madre Hematopoyética), Marcadores que distingue: CD90+, CD38-, CD34+, Elige entre renovarse o proliferar, Se tienen que renovar toda la vida porque de ahí surge la sangre y de muchas otros componentes, Macrófagos, neutrófilos, plquetas, plasma, T cels, NK cells (natural Killers), Que dependiendo de en qué grado de diferenciación presentan diferentes marcadores, Pequeña célula que no se distingue en el microscopio., Pocas en sangre periférica, más en médula ósea, Proteína característica: CD34, Así mediante una citomet´ría de flujo se identifica si van células madre o no., Célula Progenitora Leucémica (CPL), Se sabe que la leucemia está conectada a una célula madre, La célula madre normal (CPN) se muta y se genera CPL (leucémica) y así cáncer, Características de la CPL, Mismas que la CMH, pero además es oncogénica y maligna. Como Teresa, Se regenera rápidamente e incontroladamente. Y resiste a estímulos nocivos (dícese quimioterapia). Además migra., Si se diferencia a leucocito, eritrocito, plaqueta, etc... sigue manteniendo el defecto, Célula que nace torcida jamás se endereza., Pueden también diferenciarse en blastos leucémicos, estos sí pueden ser eliminados por quimioterapia, Biología de las CMH y CPL, Exprensan moléculas de superficie como IL-3, CD33 en LCS de AML, Hay rutas específicas en la LSC, BCR/ABL en LMC (Leucemia Mieloide Crónica), El tratamiento: Imatinib, Proteína tirosina-cinasa que activa la proliferación celular, NF-kb y PI3K en LMA (Aguda), Se usa Parthenolide y TDZD-8

Estudios para la caracterización y aislamiento, Primero in vitro: cultivo en agar, Se ha desmostado que algunas poblaciones pueden formar colonias en agar, Luego in vivo: transplante a ratones, Se ha desmotrado que pueden formar tumores, <Inserte aquí una imagen triste acerca de un ratón inmóvil con cáncer>, Ratones con sistema inmune comprometido (atímicos) para que creen tumores (nude mouse), Luego se separan las células madre, Con FACS (Fluorescente Activated Cell Storing) se identifican y aíslan las células madre, Con citómetros especiales, de varios colores pues se necesitan muchos puntos de marcaje (citocromos), no hay ni en Guanajuat, CML LLA:, CD34+ CD38-, CD34+ CD19-, CD34+ CD10-, CML LMC, CD34+ CD38- CD123+, CMH normales, CD34+ CD128- CD123-, Luego se caracterizan, Así pueden estudiar fármacos y terapias contra las CML, Como las CML con resistentes a quimioterpia se está experimentando para encontrar más blancos y diseñar fármacos, Morfología, Son células más grandes, con núcleos enormes

Sesión 77

Polimorfismos y farmacogenética

Presentación (parte II), Yebra

Artículo

Genómica y farmacología, Existe una variabilidad individual que genera problemas en respuesta a medicamentos

Polimorfismos, Define, Variaciones en el genoma, heredados mendalianamente, con frecuencia mayor a 1 %, Algunos pueden eliminar o crear sitios de reconocimientos para endonucleasas (promotores), Para identificarlos, Se corta el ADN con enzimas de restricción, se generan RFLPS (fragmentos de restricción de longitud polimórfica) y se identifican en electroforesis, Sirven como marcadores genéticos, Para identificar sospechosos (medicina forense), Pruebas de paternidad, Recordar que una línea debe ir con papá y otra con mamá, Afectan el metabolismo de los fármacos, Metabolizadores, Lentos, Variantes en los dos genes, Intermedios, AL menos un geno no normal, Rápidos (extensivos - estándar), La mayoría de las personas (80-65%), Dos genes normales, Ultrarápidos, Copias extras de los genes, SNPs, Simple Nucleotid Polimorphism, Pueden generar o no un cambio en la función de la proteían al cambiar un aa, SNP Consortium and International HapMap Project: Ocurren cada mil nucleotidos, Relación con APOE y Alzheimer, HLA y transplanates, Loci polimórfico, Región cromosómica suceptible a presentar polimorfismos, Variantes raras, Polimorfismos con baja frecuencia en la población

Hap Map, Haplotipo (haploos: simple), Combinación de alelos ligados a mutiples loci que se transmiten juntos, O sea... genes que se transmiten en bloques, Un sólo locus, varios locus, o un cromosoma entero, O bien puede ser un conjunto de polimorfismos SNPs en una cromátida, asociados, Se recopilan en el Proyecto Internacional HapMap, Busca SNPs que se heredan juntos, Artículo, Relación entre SNP y enfermedad coronaria e IAM en: 1p13.1, 2q336.3, 9p21 (!) y 10q11.21

Farmacogenómica vs genética, Farmacogenómica, Su objetivo es la creación de fármacos a la medida de cada paciente y adaptado a sus condiciones genéticas, Estudia como el genoma de una persona afecta la respuesta del organismo a un fármaco, Farmacogenética, Detección de SNPs de genes individuales en respuesta a fármacos

Nutrigenómica, Diseña dietas a la medida para cada paciente adaptadas a su condición genética

Sesión 78

Bioética

Arriaga

Historia de la genética, Parte 1, 1865, Mendel --> 1900 Hugo de Vries lo redescubre, 1906, Bateson dice "genética", 1909, Johansen dice "gen", 1941, Beade y Tatum, ¿quién se encarga de la herencia?, 1944, Avery, nombra al ADN, 1953, Wilkins Crick y Watson (Nobels), doble hélice, 1971, Arbers, Nothans y Smith, enzimas de restricción, 1973, Conferencia de Gordon, California, E. Colik114, primer transgénico, Pedir moratoria de investigación genética (!), Parte 2, 1974, Carta a Pre. de Science y Nature para que reflexionen éticamente, 1985, Conf. en Asilomar Pacific Groove, California, Nivel de protección física P-1-4, Nivel de protección biológica EK1-4, Moderado en 1979, 1990, proyecto HUGO empieza. French Anderson INH, 1er ensayo de ing. genética en humanos, Luego Watson se sale de HUGO porque patentan genes, ¿Cuáles genes son "malos?, ¿El genoma de qué humano?, ¿Qué es normal y anormal?, Diversidad genética, Evolución y adaptación, 1999, Jese Gelsinger muere. Niña Da Silva con inmunodeficiencia muere, 2001, completo HUGO. Dr. Cohen hace primeros bebés seleccionados genéticamente, 2003, detienen ensayos de ing genética en niños con leucemia

Eugenesia, Calton, 1893, el padre (!), Esterilización en USA como ley, Ley de restricción de migración de Europa del este a USA, Alemania Nazi 1938-1945, ¡Heil!, Antiguedad:, Licurga, Animales mejores, sementales y mejores hembras con más razón en humanos, Espartanos tiraban a sus hijos en el Monte Taijedo, Platón, a, A los recién casados les decían como engendrar hijos, si no los convencías los amenazan con leyes, Romanos, Piedra Tarpeya, Tradición Judio-Cristiana, Levitico 18, 6-13, Prohibe tener relaciones con hermanos, hijas, Sánchez T. de Impediments. Dispuatiarum de sanda matrimoni sacramento. O sea, no casarse consanguíneamente, Ley alemana de limpieza racial, Elección de sexo en algunos países, Algunos puntos de discusión, Confidencialidad, información, discriminación...

Diagnóstico genético, Tamizaje, Preconcepcional, Prenatal, Neonatal, Portadores, Abierto

Herencia vs Crianza, Einsten, genéticamente idiota, criado como genio

Sesión 80

Aplicación de la Biología Molecular y genómica en la Medicina

Lo de las presentaciones que dimos

Y regulación génica:

Sesión 81

Patrones de herencia

Presentación, Villalón

General, Herencia mendeliana, Monogénicas, Autosómicas, Dominante, Muchos afectos en la familia. De forma vertical, Proporción igual de varones y mujeres afectadas, El riesgo es de 50 % (1 en 2), Obvio se manifiesta si eres heterocigoto. Si eres homocigoto te afecta mucho más gravemente, Excepciones: falta de penetrancia, mutación novo y poca expresividad, Normalmente la proteína alterada no es una enzima, Así que la penetrancia y expresividad varían, Haploinsuficiencia: con un alelo normal no hay suficiente expresión para ser normal, Imagen:, Recesiva, Los afectados son hermanos, y no parecen haber antecedentes. Horizontalidad., Afecta ambos sexos., Riesgo de 25 %, La consanguinidad predispone a que aparezca, Por eso es que hay problemas al casarse con tu primo o algo así. Aparte de que es totalmente inmoral. Lo dice la biblia., El fenotipo se manifiesta sólo en homocigotos, La proteína es generalmente una enzima, Penetrancia y expresividad completa, Imagen, Mendel, Teoría, Hay factores mendelianos que son hereditarios, Cada adulto tiene dos alternativas (copias del gen), Se separan en gametos (segregación), La unión de gametos para formar un nuevo chilpallate (bebé) se produce al azar, Leyes, 1.- De la Uniformidad, 2.- De la segregación, 3.- De la transmisión independiente, Herencia ligada al sexo, Dominante, Más mujeres afectadas, Obvio, por tener 2 X, es más probable que tengan mutación, Los varones afectados transmiten la enf. a todas sus hijas, Porque les dan un X, obvio., Los hijos de una mujer afectada heterocigota tienen 50 % de ser afectados, Las mujeres expresan el fenotipo más levamente, Porque tienen 2 X y así usan el otro "bueno", En hombres la expresión es grave y mortal a veces, Recesiva, Enfermedades poligénicas, Heterogeneidad génica, Interacción génica, Fenocopias

Tipos de herencia, Genotipo + ambiente = fenotipo (y posible enfermedad), Monogénicas, Con herencia mendeliana más o menos regular, Hemofilia, acondroplasia, Datos, Cada persona porta 7 alelos recesivos de enfermedades, 1000+ son así, Muy infrecuentes, 1% recién nacidos, Herencia: AD, AR, X (ligada al sexo), De herencia multifactorial, Poligénicas, Monogénicas con mucho componente ambiental, Cromosomopatías, Se detectan al ver el cariotipo, Se originan en meiosis, No heredables o herencia irregular, Son graves y muy notorias

Genealogía, Obtener la historia familiar de una enf. genética, Útil para enf. monogénicas: AD, AR, XR y XD, Simbología (!), a, b, c, d

Penetrancia y expresividad, Penetrancia, Porcentaje de individuos con un genotipo que exhiben el fenotipo, Es decir, qué tan frecuente se muestra aunque la tengas, Se dice que es incompleta si hay individuos que tienen el gen pero no la enfermedad, Expresividad, Se refiere a qué tan intenso se presenta una enfermedad, Total: si expresa todos los fenotipos del alelo mutado, Parcial: si expresa algunos fenotipos

Enfermedades, AD, Acondroplasia, Forma típica de enanismo, Si es homocigoto es mortal, Penetrancia completa, Mutaciones de novo, Neurofibriomatosis, Muy común, Tumores en tejido nervioso, melanocitos afectados, Penetrancia total, Nódulos de Lisch del iris, manchas café au lait, neurofibromas mútiples, anomalías esqueléticas, tumores del nervio óptico, Mutación en NF1, Producción de neurofibromina: convierte proto-oncogen Ras y lo deshabilita, Huntington, A los 35-50 años aparece, Perturbación emocional, movimientos involuntarios, demencia, Degrada los nucleos del encéfalo, AR, Fibrosis quística, Enf. Más común en europeos: 1/32, Defecto del transporte de Cl en epitelios glandulares, Muerte a los 10-20 años, Acción pleiotrópica: afectaciones que parecen no tener conexión, Gen CFTR, Mutaciones: Clase I, II y III. (La I es la más mortal), Albinismo oculocutáneo, Fenilcetonuria, XD, Raquitismo hipofosfatémico, Incontinencia Pigmenti, XR, Hemofilia, Hemorragias grandes, hematomas, fibrosis, deformación articular, Hemofilia A: defecto del F VIII, Hemoilia B: defecto del F IX, Daltonismo, No discriminen a Joel porque la padece., Pérdida de un gen, que provoca malfunción de los conos, Protanopes (rojo y deuteranopes (verde), Disftrofia muscular de Duchenne, Duchenne: 3-4 años de edad, Becker:20-30 años de edad. Más severa, Hipotonia, que provoca ir a la silla de ruefas y IAM., Poligénicas, Cuadro variable porque interfieren muchos genes, Sordera, Retinitis pigmentaria, Dejas de ver poco a poco porque se degeneran los bastones y conos, Xerodermia pigmentosa, Ya vimos que no se reparan por BER los dímeros de timina

Los ejercicios (!), Dominante, Porque es vertical, a ambos sexos y con antecedentes., Ligada al X, Porque sólo se presenta en hombres., Recesiva, Porque se presenta en hermanos sin antecedentes y en ambos sexos

Sesión 42

Metabolismo de aminoácidos y proteínas

Presentación, Villalón

Nitrógeno, Elemento esencial de las proteínas, La fijación del nitrógeno (convertirlo a N2) lo hacen las bacterias y plantas, pero no humanos, Obtención, Los animales sólo sintetizan la mitad de los aa que necesitan, aa esenciales, VaLeria Me Iso FeLis y TrisTre, aa no esenciales (ANE), Con la desaminación (elimnar el grupo a-amino) de las proteínas

Aminoácidos (aa), El hígado es el principal lugar de síntesis, Para sintetizarse: se debe agregar el a-amino al nitrógeno, y a los esqueletos de carbono, Para oxidarse: se convierte el N a urea, Vimos que los aa son ácidos carboxílicos con un grupo amino en posición alfa, a-aminoácidos, Unidades monoméricas de proteínas, Metabolitos energéticos, Precursores de compuestos biológicos como:, Hemo, Aminoas, Glutatión, Nucleotidos, Coenzimas nucleotídicas, Síntesis, Cada aa se sintetiza en su propia vía, Pero todos tienen en común el esqueleto carbonado obvio, Los ANE vienen de la glucólisis, ciclo de Krebs, vía de pentosas, Glicerato-3-fosfato, piruvato, a-cetoglutarato, OAA, La tirosina que viene de la fenilalanina es excepción, Familias, a-Cetoglutarato, Glutamato que da:, Por la glutamato deshidrogenasa, Glutamina, De glutamato a glutamina, Prolina, Fuente de ornitina., Arginina, 3-fosfoglicerato, Serina que da:, Glicina, Por la SHMT, usando THF (del ácido fólico), Cisteína, Con azufre, que viene de la metionina, por la SAM, OAA, Aspartato que da:, Por una transaminación (AST), Asparagina, Metionina, A cisteína, Con azufre, que viene de la metionina, por la SAM, Treoina, Lisina, Piruvato, Alanina, Valina, Leucina, Isoleucina, Fosfoenolpiruvato, Triptofano, Fenilalanina, Tirosina, Viene de la fenilalanina. Si no hay fenilalanina hidroxilasa para hacer esto se crea hiperfenilalaninemia (y puede dar fenilcetonuria (PKU)), Ribosa-5-fosfato, Histidina, Inicio, Transaminación: los grupos amino de un aa a un a-cetoácido por aminotransferasas (!), Además requieren coenzima piridoxal-5'-fosfato (PLP) que viene de la piridoxina (Vitamina B6), Catabolismo, Si consumes cantidades normales se desecha por transaminación, desaminación y urea, Los esqueletos de carbono se conservan como HC o grasa y usan en ayuno (dan CO2 y H2O), Tipos (!), Glucogénicos, Dan piruvato a intermediarios al ciclo de Krebs (como a-cetoglutarato o OAA), Cetogénicos, Dan Acetil CoA o Acetoacetil CoA, Ambos, Aprendan esto: (!), Pasos:, 1.- Se elimina el grupo amino, Por transaminación o desaminación oxidativa (reversibles), Los grupo amino pueden ir a síntesis de otros aa o síntesis de urea (si hay aa en exceso), 2.- Se degrada el esquleto carbonado, 3.- Se forma:, Acetil CoA, Acetoacetil CoA, Piruvato, a-cetoglutarato, Succinil CoA, Met, Iso, Val, Tre, Fumarato, OAA, Síntesis de urea, Producto final de las proteínas oxidadas, Formado desde: amoniaco, HCO3 (ácido carbónico), asparato, En el hígado, y luego al torrente y luego al riñón, Se consumen 4 ATP, Ciclo de la urea, 1.- Se forma carbamoilfosfato en la mitocondria, 2.- Se forma eso más orntina y crea citrulina, 3.- Arginosuccinato, 4.- Arginina y fumarato, 5.- ornitina y urea, El fumarato se hidrata y forma malato (al ciclo de Krebs), El OAA puede convertirse en glucosa o aspartato

(!), Lo de dónde entra cada aa, Las carbohidratos dan metabolitos que luego pueden dar aa

Sesión 64

Virus, oncogenes y transformación

Presentación:

Presentación 2:

No haré mapa de esto, ya saben. Mandará eso que no sabemos que mandará. Pienso que demos la clase de nuevo.

Sesión 65

Apoptosis

Presentación, Villalón

Define, Proceso biológico de eliminación de células para mantener homeostasis del organismo bajo condiciones fisiológicas, Desarrollo, Crecimieinto, Patologías, Es un mecanismo normal, Mantiene los tejidos en adultos y parte del desarrollo embrionario, Mecanismo de defensa, De células infectadas por células, lesiones en ADN, células potencialmente cancerígenas, Regulación de las asociación celular de tejidos

Acerca de, En los 90s se acepta que MCP (muerte celular programada) es un componente normal de vías de desarrollo, Es ordenado y no deja residuos, La necrosis sí deja, hay una lisis celular porque es accidental, Todo de la célula sale, y lo de los lisosomas es peligros, Por eso hay inflamación, También ocurre en invertebrados, en células del sistema inmune, SN y C. elegans

Morfología de células apoptóticas, Se fragmenta al ADN, la cromatina se condensa, Se forman protuberancias en la célula, Los nucleos se condensan, Luego el núcleo se fragmenta, Se fragmenta la célula yt se crean cuerpos apoptóticos, Estos se fagocitan por otras células (macrófagos o células similares)

Regulación, En C. Elegans (un nemátodo), De 1,000 células se eliminan 13, Genes, Recordar que se ponen en cursiva y si es humano con mayúsculas, ced-3 y ced-4, Si se suprimen no hay apoptosis, ced-9, Es un regulador negativo, Si se suprime, sí hay apoptosis, Activación (!), ced-3 se activa en la mitocondria, forma complejo ced-3/ced-4, En el humano, No es ced-3 sino Caspasas, Familia de 12 proteasas, Residuos de Cis y de Ac. Aspártico, Efectores últimos de la MCP, O sea antes hay más señalización pero acaba con caspasas, Algunas son precursoras de otras caspasas proteolíticas, Rompen la lámina nuclear, el citoesqueleto, Fragmentan la célula, 100+ proteínas, Unas inhiben ADNasa (descondensa el ADN), Y luego fragmentan el ADN nuclear, No es ced-4 sino Apaf-1, Se une a caspasas y forma un complejo activo, No es ced-9 sino Bcl-2, Inhibe la actividad de las caspasas, Es una familia, unas activan y otras desactivan apoptosis, IAPS, Proteínas inhibidoras de la Apoptosis, Inhibición directa de las caspasas, Activación (!), Caspasa 9 se activa en la mitocondria forma complejo caspasa-9/Apaf-1, Forma un apoptosoma, Y activa a la caspasa 3, Requiere del Citocromo C, O también: Smac/Diablo, MCP por inhibición de IAP's

Receptores, Polipéptidos secretados, que interactúan con la célula que hará apoptosis, Como el beso de Judas, Uno de ellos: Factor de Necrosis Tumoral (TNF), Su receptor activa las caspasas, En células cancerosas, infectadas por virus, exceso de linfocitos

Supervivencia celular, Control: por factores de crecimiento, interacciones célula-célula, Uno de ellos: Factor de Crecimiento Nervioso (NGF), Supervivencia neuronal, y permite la diferenciación por un receptor tirosin cinasa, Puede activar PI3-cinasa, Que fosforila y secuestra a Bad en el citoplasma, así no hay apoptosis, O a GSK-3 que es un factor de transcripción, O a Ras/Raf/FRK

Sesión 66

Cáncer

Parte I, Presentación:, Yebra, ¿Qué es?, También "neoplasia o tumor", Enfermedad genética, Crecimiento desordenado (tumor) y colonización celular (metástasis), Puede originarse en células germinales (hereditario) o cualquier tejido (esporádico), Características de la célula cancerosa, Tiene una mayor proliferación (su CC no está regulado), Se acumulan y crean así un tumor, No están especializadas, se "desdiferencían", Si migran hacen metástasis, La apoptosis está alterada, Factores genéticos y ambientales, Se necesita cooperación de factores ambientales + genéticos, Agente cancerígeno: mutación inicial + mutaciones sucesivas, Dijo que más de 8 mutaciones son necesarias, no sólo 1, Causas ambientales, Desequilibrio hormonal, Ca. Mama, Factores del medio ambiente (radiaciones), Ca piel, Ca Tiroides, Tabaco, Ca Pulmón, Grasas o productos químicos usados como aditivos en alimentos, Ca Colon, Virus, Ca Cervico Uterino (CaCU), Ca hepático, Factor genético, La mayoría de cánceres son por cambios genéticos y moleculares (mutaciones), La célula crece más rápido y sin control. Si no se para forma un tumor primario. Si crea un tumor secundario (en otro lugar) se dice que hizo metástasis, Alteraciones, Insercaciones, traslocaciones, Rearreglos intracromosómicos, Amplificaciones o deleciones, Mutaciones puntuales, (!), Neoplasia, Alteración en:, Leucemia mieloide crónica, t(9,22) Cromosoma de Filadelfia, Leucemia aguda no linfocítica, t(8;21), t(9:11), Linfoma de burkitt, Neuroblastoma, Tumor de Willms, Retinoblastoma, No creo que sea necesario aprender los demás pero aquí está la img de la presentación:, Bases moleculares, Alteraciones genéticas y epigenéticas afectan la función de los genes, y así pierden su función o ganan otra, Se necesitan dos oncogenes por lo menos para modificar el fenotipo de una célular normal a maligna, 1.- Activación de oncogenes, Más comunes (!), MYC, RAS, FOS, MOS, 2,. Inactivación de genes supresores de tumores (TSG), p53, pRB, 3..- Acumulación de alteraciones cromosómicas, Un proto-oncogén genera una proteína normal, pero si sufre una mutación se transforma en oncogén que genera una proteína anomal (!), Oncogén, Promueven la activación de las vías de señalización de proliferación, MYC genera un TF (factor de transcripción), Ras una GTPasa, Imagen de otros que dudo que pregunte:, Genes tumor supresor (TSG), Bloquean el CC, p16 y p21 inhiben el CC, p21 inhibe ciclinaD-cdk4,6 y Ciclina E-cdk2, p53 activa a p21 y p27, También pRb (retinoblastoma es un gen supresor), Otro ejemplos, APC, Colon, BRCA 1 y 2, Mamario y ovario, Rb, Retinoblastoma, Entre otros (en la diapositiva), Etapas de la carcinogénesis, O sea, creación tumoral, a) inicio: cambio genético irreversible, b) Promoción: incremento de la proliferación, c) Progreso: acumulación de más alteraciones genéticas, Factores que afectan la malignidad, Cambios genéticos, La malignidad depende de:, 1.- Tipo de alteración genética, Mutación, deleción, inserción, polimorfismo, rearreglo, traslocación, 2.- Cromosoma y tipo de gen afectado, 3.- Sitio del gen de la alteración, Cambios epigenéticos, Los cambios epigenéticos (metilación en los nucleótidos CG) hace que se apague su expresión, Si se metila un gen cancerígeno es bueno porque no se expresa, Características de las células tumorales, In vivo, Evolución, Primero es normal, Luego es una hiperplasia, Luego una displasia, Pequeña población de células anormales, Luego es cáncer in situ, Luego cáncer invasivo que se va al torrente, Alteraciones en células neoplásicas (in vivo), 1.- Aumento de CC, 2.- Falla de apoptosis, 3.- Capacidad de invasión, 4.- Capacidad de metástasis, In vitro, 1.- Inmortales, Como Chabelo, 2.- Autocrecimiento sin mitógenos, 3.- Pérdida de anclaje, 4.- Pérdida de control del CC, 5.- Disminusión de apoptosis, 6.- Inestabilidad genética, 7.- Angiogénesis, Genes cancerosos, Se han descrito como 300, Un gen puede causar diferentes cánceres, Un cáncer puede ser provocado por varios genes

Parte II, Presentación, Yebra, Cánceres más comunes, En hombre, Próstata 15 %, Tranqueo, bronquios y pulmón 14 %, Otros 25 %, Mujer, Mama 13 %, Guanajuato está bajo comparado con otros estados., Las lesiones en León dependen de la edad., Si eres joven es mayormente beningo (-40), Si eres más grande son malignos, Factores, Hormonas ováricas (estrógenos), Dietas (grasas), Factor genético, ¿Hereditario o no?, Hereditario: 5-10%, En pacientes de edad temprana porque "ya vienen así", BRCA1, 2 y X (!), Hay más de mil variantes, Son TSG, También promueven diferenciación, En su mutación (heterocigotos) hay mayor riesgo de otros cánceres, Dan proteínas que suprimen tumores, Esporádico: 90-95%, En pacientes de edad tardía porque el gen va mutando, BRCA1 e hipermetilación del p53, La cura, Tamoxifen, Usado para bloquear los receptores de estrógenos, Herceptin, Va contra la proteína HER-2, Cuello uterino 12 %, Causado por el VPH (Virus del papiloma humano) de ADN, Forma de contagio, De persona a persona con contacto directo de piel, Infecta no sólo el útero sino ano y boca, Se transmiten básicamente por vía sexual, Mecanismo molecular, Infección por VPH, que primero genera una LSIL (Displasia de bajo grado, luego una HSIL (displasia de alto grado), luego cáncer y un carcinoma invasivo, El virus aumenta la expresión de E6 y E7 (oncogenes) (!), Que inhiben p53 y pRb, Evolución, De la infección pasa a la displasia de bajo grado, Pasan 2-5 años para que pase a displasia de alto grado, Pasan 10 años para que se cree cáncer, Así que en total pasan de 10-15 años para que se genere cáncer desde la infección, El virus tiene información para, Transformación (genes tempranos), E6 y E7, Replicación, E1, Replicación y transcripción, E4 y E2, proteínas de cápside mayor (genes tardíos), L1 y L2, Tipos, Más de 100 tipos, 40 afectan ano-genitales, VPHs bajo riego, 6 y 11 (!), 42, 43, 44, VPHs alto riesgo, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 56, 58, 59, El más común es el 16 a nivel mundial, A veces se combina con el 18, 33, y 32, La variante AmericoAsiática es muy mortal, En méxico hay Europeo, O sea tipo europeo... de los otros no., Genotipos, Si se parecen en más del 90 %: homología, Si se diferencian en 2-10 %: subtipo, Si diferencia de menos del 2 %: variante, Prevalencia del VPH, 15-30 % en pacientes sanos, 90-100% en pacientes con CaCU, Factores de riesgo, Edad del primer coito (<18), Muchas parejas sexuales, Estatus económico bajo, Poca eduación, Mala higiene genital, Muchos partos, Tabaquismo, Usar anticonceptivos orales, Desnutrición, Edad del primer parto, Co-infecciones sexuales, VPH, Factores que determinan el desarrollo, Factor etiológico: VPH, Factor de progesión:, Virales, Genotipo, Variante, Factores de huesped, Ambos, Hígado 7 %, Estómago 8 %

Sesión 69

Análisis cromosómico y citogenética molecular

Presentación, Cobo

Genética, Rama de la medicina que estudia los genes y herencia

Citogenética, Rama de genética que estudia la función y comportamiento de cromosomas, Comprende:, Técnicas de banda, Bandeo, Método, Características, Q, Tinción con quinacrina, Bandas fluorescentes brillantes, G, Tinción con Giemsa, luego tripsina, Las bandas G oscuras dan Q brillantes (al revés), Recordar que están en metafase los cromosomas, R, Naranja de acridina, Giemsa modificado, Patrón inverso al Q y G. Define extremos de cromosomas fácil, T, Varias técnicas, Resalta telómeros, C, Extrae DNA/Proteínas, con Giemsa, Resalta centrómeros, Técnicas de hibridación por fluoresencia in situ (FISH), Técnica de hibridación genómica comparativa (CGH)

Genética molecular, Aplicación de las técnicas de biología molecular al estudio de las estructuras y función de los genes individuales

Genética clínica, Aplicación de las nuevas ténicas para diagnóstico y cuidado del enfermo., Nota: aprendese los cromosomas A-G

Defectos genéticos, Acondroplasia, Enanos, Autosómica dominante, 80 % en mutación de novo, 1:100,000, Osteogénesis imperfecta, "Huesos de cristal", Polidactilia y sindactilia, Falta o sobra de dedos, Focomelia, Sin brazos o piernas, normalmente por talidomida

Amniocentesis, Extraer líquido amniótico, 20 ml

Sesión 67

Cromosomas

Presentación:, Cobo

Repaso de lo de Corpúsculos, (46, XY) (-), (45, X) (-), (46, XX) (+) 1 corpúsculo, (47, XYY) (-), (47, XXY) (+) 1, (49, XXXXX) (+) 4, (47, XXX) (+) 2, O sea tienen, el # de cromosomas menos 1, 65 % de los genes del cromosoma X se desactivan, 20 % funcionan parcialmente y 15 % sí funcionan

Clasificación por centrómeros, En el centro: metacéntrico, Más arriba: submetacéntrico, Brazo largo: q, Brazo corto: p (de petit), Si más arriba: acrocéntricos, Brazos cortos muy muy cortos, tipo T-Rex: satélites

Notas, Se tiñen por banda G (giemsa), Tjis y Levan en 1956, supieron cuántos cromosomas tenemos, 1960, Denver, se dice que hay 23 pares, 7 grupos de A-G, Imagen, 23 cromosomas, Por orden de tamaño, A: 1-2 (metacéntricos), B: 4-5, C: 6-12 (submetacéntricos más grandes), D: 13-15 (acrocéntricos), E: 16-18 (metacéntricos pequeños y un submetacéntrico), F: 19-20 (metacéntricos más pequeños), G: 21-22 (acrocéntricos pequeñísimos), El X se parece al 6, El Y se parece al 21 y 22, Pero el Y se tiñe más, EL Y no tiene satélites, El 21-22 tienen los brazos abiertos, 1.86 % de los recién nacidos tiene malformaciones, 0.056 % (1/200) de recién nacidos tiene alteración cromosómica

Cariotipo, Es el arreglo sistemático de un surtido de cromosomas de una célula

Alteraciones cromosómicas, Herencia mendeliana, Herencia multifactorial, Alteraciones cromosómicas, Aneuploidia, Cualquier variación en el número de cromosomas (tienen de más o de menos pues), En Autosomas, Trisomías, 3 cromosomas de uno, Ejemplos más comunes:, T21 (síndrome de Down), El hombre es infertil, la niña fértil, Hipotonía, Retraso mental, Vida media normal, Como es un cromosoma pequeño no hay tantísima afectaci´n, T18 (Edwards), Retraso profundo, Más malformaciones en cara, manos empuñadas, Cardiopatías, Pies en forma de silla de mesedora, No viven más de dos años, T13 (Patau), Entre más grande sea el cromosoma afecta más fallas hay., Retraso grave, Más más malformaciones, Paladar hendido, No viven más de un mes, Monosomías, En Cromosomas sexuales, Trisomías, Tx (XXX), 47 (XXY) (Kilindelter, Altos, brazos largos, No vello, Infértiles, Monosomías, (45, X) Turner, No tienen caracterísitcas de mujer desarrolladas, Poliploidia, se originan células, tejidos u organismos con tres o más juegos completos de cromosomas de la misma o distintas especies o con dos o más genomas de especies distintas., O sea, una célula 4X, La maestra dijo:, Múltiplos del número haploide diferente del número normal, Células con 69 cromosomas (3n) o 94 (4n), Se presenta en mosaico cromosómico porque sino el sujeto muere, Cuando en un mismo sujeto existe más de una línea celular, La magnitud del problema depende del porcentaje de células normales vs células con poliploidia

Sesión 68

Alteraciones cromosómicas

Uso el pizarrón. Lo sé, lo sé, no sabía que podías escribir y borrar en uno de esos., Cobo

Sigue poliploidia, Múltiplos del número haploide diferente del número normal, Células con 69 cromosomas (3n) o 94 (4n), Se presenta en mosaico cromosómico porque sino el sujeto muere, Cuando en un mismo sujeto existe más de una línea celular, La magnitud del problema depende del porcentaje de células normales vs células con poliploidia

Causas (!), De la aneuploidia: no disyunción en meiosis, Del mosaico cromosómico: no disyunción en mitosis, De las alteraciones cromosómicas, 1.- Edad de los padres, Madre >40 y Padre >45, La mujer tiene 400 óvulos y para menstruar 33 años, La no disyunción se da 70 % en mujeres, 30 % en hombres, Si una mujer de 20 posibilidad de alteración: 1:1950, Si mayor de 40: 1:12, 2.- Genes que predisponen a la no disyunción, 3.- Radiación, 4.- Drogas y medicamentos, De las alteraciones estructurales, (No hay alteración del número de cromosomas, pero sí de su morfología), Recordar que si el cromosoma está entero nada se le puede pegar, 1.- Deleción o pérdida, Pues se corta de una parte dicéntrica y se pierde, 2.- Traslocación, Intercambio en el material genético, Puede ser:, Simple, Recíproca, Por fusión céntrica o Traslocación Robertsoniana, Los cromosomas se fusionan o fisionan entonces cambia el número, SÓLO la llevan a cabo los cromosomas acrocéntricos, Aprenderse cuáles son acrocéntricos:, 13, 14, 15, 21, 22 y Y, 5 % en los síndromes de Down, que puede generar problemas porque así siempre sus hijos tendrán Down, La 14;21 es la más común, 3.- Duplicación, Es un intercambio de material genético entre cromosomas homólogos. Uno queda con material de más y otro de menos, 4.- Inversión, No hay pérdida de material pero se rompe el cromosoma y se invierte la secuencia de los genes, Tipos, 1.- Paracéntrica: no involucra el centrómero, 2.- Pericéntrica: sí involucra el centrómero, 5.- Isocromosoma, Cuando hay falla en la división del centrómero en forma transversal, En lugar de irse una cromatida hermana a un lado y otra a otro lado, se va la parte de arriba o la de abajo, 6.- Cromosomas dicéntricos, Se rompe el cromosoma y se separa casi por completo, 7.- Cromosomas en anillo, Se pega a sí mismo, Es masoquista, 8.- Brechas y rompimiento, 9.- Fragmento acéntrico, El pedazo que sobra en la deleción

Notas, El hombre es hemicogoto por tener XY, Teratógeno: causa malformaciones en feto, Clestógeno: rompe cromosomas, Córdoba Villalobos fue quien dijo que se pidiera receta para los antibiótico, Síndrome Cri-Du-Chat, 5p-, lloran como gatos

Sesión 58

Flujo de información genética

Presentación, Yebra

Antes era el dogma de la biología molecular, de ADN --> ARN --> proteína

Como que lo dio todo en la sesión 51

Sesión 59

Niveles de regulación de la expresión genética

Presentación:, La doctora con acento extranjero (es para acordarme mejor)

Tipos de control (!), Control espacial, No todos los genes son necesarios en todos los tejidos, Control temporal, Diferentes genes son expresados en diferentes tiempos, La especificidad temporal se obsreva durante el desarrollo de un huevo fertilizado

Vías (localización) y niveles, DNA --transcripción(1)--> ARN --procesamiento(2)---> mARN(3) --traducción(4)--> polipéptido --postraducción(5)--> proteína funcional, 1.- Transcripción, 2.- Procesamiento (del ARN), Cambia los intrones y así quedan proteínas diferentes, O se pueden usar promotores diferentes dependiendo del gen que se necesite y así se crea una proteína diferente, 3.- Estabilidad del ARN, Factores que influyen:, La longitud de la cola de poli A, Cuando la cola de poli-A tiene 25-60 nt el RNAm se degrada por exonuclasesas, También si se quita Cap, Secuencia 3' no traducida, Si tiene AUUUA repetidas veces se deshace rápido, Tasa metabólica de la célula, La estabilidad de los RNAm puede ser influenciada por factores químicos como hormonas, 4.- Traducción, 5.- Postraducción

Factores de inducción, Ambiental, Temperatura, Se cubre con proteínas de choque térmico, Estas sólo se expresan con el estímulo, Su promotor es: "secuencias de respuesta a choque térmico (HSTF), Biológicos, Por moléculas de señalización, Hormonas de tipo esteroideo, La hormona llega a su receptor en el citoplasma (!), Luego viajan juntos hasta el nucleo, modifican al ADN y activan la transcripción de cierto gen, Hormonas peptídicas, No pasan la membrana, así que se unen a los receptores, Se hace una cascada de señales que llegan hasta el núcleo y activan la transcripción

Remodelamiento de la cromatina, El ADN está en forma de cromatina, empaquetado en nucleosomas, Así está inactivo, Las 4 histonas están presentes y pesan 262 kD, 2 de la H2A, 2 de la H2B, 2 de la H3, 2 de la H4, 1 de la H1 que está al final uniendo a todas, CRC, (Complejos Remodeladores de Cromatina), Resumidamente: desenrrolla la parte que quiere transcribir para exponerlo. A esa parte se le une el complejo de transcripción, Proteína de transcripción, TFII, Caja TATA, Son, Complejos multiproteícos que restructuran el nucleosoma y lo habilitan para que se transcriba el ADN, Mecanismos moleculares, Modelo 1, Dice que alteran la estructura del ADN, SIN MOVER el nucleosoma. Lo degrada., Haciendo accesible al complejo de transcripción, Proteínas activadoras de la transcripción, Caja TATA, Factores de transcripción, Modelo 2, Este dice que sí mueve los nucleosomas a lo largo del ADN para desenrrollar el que se usará, Usa ATP, En levaduras SWI-SNF, Hacen el DNA en el mononucleosoma, suceptible a ADNasa, Componente de la holoenzima Pol II, que rompe nucleosomas, RSC tiene funciones similares, En la drosofilia, WURF: facilita unión de FT a cromatina, CHRAC: mueve los nucleosomas y hace que nucleasas actúen más fácil, ACF: reordena nucleosomas y mejora la entrada de proteínas transcripcionales

Acetilación y desacetilación, La acetilación la hace lazxa y así activa, Ya lo habíamos visto

Factores (proteínas) de transcripción (TF), 2 dominios, Uno de activación de transcripción, Otro de unión al ADN (con motivos específicos), Los receptores de hormonas esteroideas son TF, Pero además tienen un dominio para unirse a la hormona

Complejo de transcripción, Intensificadores, Son proteínas activadoras de la transcripción, Se unen a secuencias especiales llamadas "secuencias intensificadoras" de 20 pb, Están antes del gen, A veces mucho antes (como a kp), Son componentes esenciales porque habilitan a los genes para transcribirse cuando sean necesarios, Controlan a los genes para ser expresados específicamente en cada tejido, Muchos actúan curvando el ADN, Imagen:, El TF se une al enhacer, y al TF se le une una proteína activadora, Diapositiva 18, A la caja TATA se le une a su vez la proteína activadora y así curva el ADN, Luego llega la ARNpol e inicia el trabajo, Secuencias silenciadoras, También regulan los genes por "silenciadores transcripcionales", Son secuencias cortas que son blancos de proteínas, Se pegan y evitan que se peguen las proteínas transcripcionales, Por ejemplo, las proteínas del grupo Polycomb

Resumen (!), La expresión del gen debe estar controlada, Control espacial y temporal, El organismo recibe señales del medio ambiente que infliyen, Factores hormonales también afectan la expresión génica, El receptor de h. esteroideas está en el citoplasma que se va al núcleo y luego a secuencias especiales, El receptor de h. peptídicas está en la membrana, La CRC, Son diferentes en los organismos, Mueven los nucleosomas para que se transcriba, reordenan o degradan, Si está laxa (acetilada) la cromatina está activa, La maquinaria de transcripción, Caja TATA, Proteínas activadoras de transcripción, TF, La transcripción se da (obvio) en el núcleo, Luego se procesa ese pre-ARNm (se le quitan los intrones), Sale el RNAm maduro que hace al polipéptido

Sesión 61

Ciclo celular

Presentación:, Yebra

Más (y mejor) información en mapa Módulo 1, parte 1, sesión 17

También llamada proliferación

Duplicación celular, Interfase, Periodo entre dos mitosis, 16-24 horas, G1, Se prepara para S, G0 si no se divide, Neuronas, miocitos, hepatocitos, Si recibe "mitógenos" puede iniciar G1 de nuevo, Etapa de intervalo, Mucha actividad metabólica para crecer, S, Se replica el ADN, G2, Los cromosomas se condensan y se preparan para M, Etapa de intervalo, Mucha actividad metabólica para crecer, Mitosis (células somáticas), Dura de 30-60 minutos, O meiosis (germinales)

Regulación, 1.- Intracelular, 1) Complejos cdk-ciclina, Cinasas dependientes de ciclinas (cdk), Forman un complejo, Se conocen 6 combinaciones cdk-ciclina que tienen tiempos específicos del ciclo, Ciclina D - G1, Ciclina E - S, Ciclina A -S, Ciclina B - M, cdk, Se conocen 6, pero sólo la 1, 2, 4 y 6 tienen función, Fosforila los aminoácidos de algunas proteínas (Ser y Thr) sólo si está unida a la ciclina, Ciclinas, Se conocen 4, la A, B, D y E, 2) Inhibidores del 1) las CIP y las INK 4, INK4, pues inhiben cinasa 4, Solamente cdk4-ciclina D y cdk6-ciclina D, p16 por ejemplo, CIP inhiben cdks, Inhiben cdk 1, 2, 4 y 6, p21, p27 y p53 por ejemplo, Estos impiden la proliferación celular, Si hay mutación en el gen de esta proteína entonces se pierde el control y hay cáncer, Así que a los genes que las codifican son "genes tumorsupresor", Las proteínas que no se utilizan se deshacen en el "ubiquitinaproteasoma", 2.- Puntos de control y restricción, Punto G, Ah, no, ese es otra cosa en las mujeres., Punto G1, Al final de G1, Si la célula lo pasa no hay vuelta atrás (irreversible), Se encarga de, Revisar condiciones del medio, Revisar que la célula esté crecida, Revise que el material genético esté bien, Actúan cdk4 y 6-ciclinaD, Estos liberan al TF (factor de transcripción) E2F de la proteína Rb (retinoblastoma), Así que las cdk tienen que fosforilar al Rb para que genera E2F y así siga el ciclo, E2F estimula cdk2 y ciclina E, p16 (INK4), Inhibe cdk4,6-ciclina D, Así el E2F no se puede liberar y así no sigue el ciclo, Si no hay suficientes señales del exterior (mitógenos, GF, nutrientes, etc), p27, Es una CIP que inhibe cdk-ciclina en los dos primeros puntos de control y lleva a la célula a G0, Punto G2, cdk1-ciclinaA,B permiten el paso, En conjunto son MPF (Factor Promotor de la Mitosis), Inducen el huso mitótico, Inician la condensación con condensinas, Revisa:, Que el material genético esté duplicado, Que el material genético no tenga errores, Que el medio extracelular sea adecuado, También actúa p53, Detecta alteraciones del ADN y activa la CIP p21 que inhibe cdk,1,2,4, Punto M, Revisa que, Los cromosomas se unan al huso mitótico. Sino bloquea la seperación de cromátidas hermanas, Inactiva al APC-cdc20 , que inhibe la separasa y así las cromátides no se separen, 3.- Control extracelular, Mitógenos: factores solubles proteícos que activan el ciclo, Mitógenos controlan la fase G1 y permiten el paso a S, Se unen a receptores de membrana con actividad tirosina-cinasa que a su vez activan la proteína G Ras..., Luego actúan las proteínas MAPK (cinasas activadas por mitógenos), Y esas MAPK transmiten estímulo a factores de transcripción

Sesión 60

Tecnología de ADN recombinante y clonación

Presentación, Villalón

Panorama, Experimentación de biología molecular y expresión génica, Modelos de organismos simples primero, y de rápida replicación, El problema fue cuando se querían usar eucariotas, Con el ADN recombinante es posible: aislar, secuenciar y manipular genes individuales de cualquier tipo celular

Enzimas de restricción, Endonucleasas (dentro del núcleo): cortan el ADN en lugares específicos

Clonación molecular, Inserta un fragmento de ADN de interés en una molécula llamada "vector", que se puede replicar en una célula huesped, Molécula recombinante o clon molecular (secuencias del ADN insertado + el vector)

Limitaciones, Si hay limitaciones en los sitios de corte de las enzimas de restricción se hacen links o adaptadores:, Son secuencias sintéticas que contienen sitios de corte de endonucleasas de restricción

¿Se puede clonar el ARN?, DNAc, se usa una transcriptasa inversa, El DNAc se liga al vector con la ventaja de que ya no tiene intrones por el splicing del ADN, O sea va de ARN --> ADN --> ARN

Plásmidos, Son vectores que permiten una manipulación más sencilla de las secuencias de ADN clonado, Pequeñas moléculas de DNA circular que se replican en el interior de las bacterias de forma independiente (no se requiere asociarse a DNA cromosómico), Necesitan un origen de replicación (inicio), Plásmidos contienen entre 2 y 4 kb de DNA, Fagos contienen de 30 a 40 kb DNA

Secuencias del ADN, Método Sanger, Sirve, Saber productos protéicos, Regulación de la expresión génica, Función de genes aislados y familias, Inclusión de didesoxirribonucleotidos (no tienen el OH en 3'), En reacciones de ADNpolimerasa, Así interrumpe síntesis de ADN, Y para continuarla se usa un iniciador o cebador, marcado en 5' con un isotopo. Así identifican el tipo de secuencia, PCR, Kary Rullis, 1988, Permite obtener muchas copias de fragmentos de ADN, se amplifica en cada parte de replicación, Uso de cebadores en primers (inician), Oligonucleotidos de 15-20 pb, Microarrays, Se mezclan células y se meten en un tipo tupper de hielos (jaja) y un software da patrones de recombinación

Usos del ADN recombinante, Pruebas de paternidad, Prueba de culpables en crimen, Errores innatos del metabolismo, Enfermedades hereditarias, Mutaciones, Aberraciones cromosómicas, Polimorfismos de genes, Producción de hormonas, Transgénicos animales y vegetales, Gatos transparentes, Gatos voladores, Gatos de 3 patas, Gatos del tamaño de tigres, Detección de virus, Construcción de bibliotecas genómicas

Sesión 62

Mitosis

Presentación, Yebra

Define, En todas las células somáticas (todas menos las germinales), 1X10^14 células tiene un individuo, Las células hijas tienen el mismo material genético (mismo número de cromosomas)

Fases, Antes hay interfase, Es el período entre dos mitosis sucesivas, Dura 16-24 horas, Fases, G1, Se prepara para duplicación de ADN, Responsable de variación en tiempo de generación entre poblaciones celulares, Si no son quiscientes las células permanecen en esta etapa, como G0, S, G2, Mnemotecnia: ProMeto Ana Telefonearte, Profase, Los cromosomas se condensan, Se forma el huso mitótico, O huso horario como diría Joel, Prometafase, Se deshace la membrana nuclear, Los cromosomas se dispersan y anclan su centrómero a un microtúbulo, Metafase, Cromosomas alineados y unidos por el centriolo al microtúbulo, Máximo grado de compactación cromosómica, Anafase, Se separan las cromátides hermanas, Telofase, las cromátides ahora son sencillos (no duplicados), Totalmente separados ya, Se vuelven a crear las membranas (nuclear y plasmática), Citocinesis, El citoplasma se separa

Sesión 63

Meioisis y recombinación

Presentación, Yebra, Nota mental: Creo que sería bueno revisar los objetivos de clase, tal vez tome preguntas de acuerdo a eso.

Define, En las células germinales (gametos), Objetivos, Reducción del número de cromosomas, Diversidad genética por entrecruzamiento

Fases, Meiosis I, Profase I, Leptoteno, Cromosomas duplicados y condensados, Cigoteno, Los cromosomas homólogos hacen sinapsis (se unen uno frente al otro) y se unen en varios puntos: "complejos sinaptonémicos", Paquiteno, Se da la recombinación, Diploteno, Los cromosomas se mantienen unidos en los quiasmas (donde se unieron), En cada gameto hay 40 quiasmas, Los cromosomas pequeños tienen 1, los medios 2 y los grandes 3, Diacinesis, Se separan los cromosomas homólogos y se vuelven a condensar al máximo, Metafase, Membrana nuclear desaparece, Cromosomas se alinean, Como en mitosis, Anafase, Las cromátides se separan, Telofase, Se forman los ovocitos o espermatocitos secundarios, Meiosis II, Es como una mitosis, En cada cromosoma duplicado se separan las cromátides y forma un óvulo o espermatozoide, Profase, Metafase, Anafase y Telofase, Esta vez el ADN no se duplica, Genera cuatro células haploides con cromosomas recombinados

Diferencias entre mitosis y meiosis, El nombre., Putum tsss, Que en mitosis la célula recibe 23 pares de cromosomas, en meioisis sólo 23 cromosomas (haploides), La mitosis sólo se da en células somáticas. La meiosis en la fase final de maduración de gametos, La mitosis es una. Meiosis son como dos, meiosis I y II.

Gametogénesis, Ver mapa módulo 1, parte 2, sesión 37, Participan los genes DAZ, Define, Proceso para formar gametos (en serio), Espermatogénesis: de espermatogonia a espermatozoide, En la pubertad la espermatogonia se madura a espermatocitos primarios diploides, Luego estos hacen meiosis I y dan espermatocitos secundarios haploides n, Luego hace meiosis II y crea espermatidas, Luego se crean espermatozoides, 20-25 divisiones mitóticas por año, Ovogénesis: de ovogonia a óvulo maduro, Primero es ovogonia que viene de mitosis de células germinales primordiales (cuando eres embrión), A los 3 meses de vida se genera el ovocito primario, Se detienen en diploteno, Cuando se ovulan completan la meiosis I, Genera un ovocito secundario y un corpúsculo polar (3 en total), Cuando se fecunda se termina meiosis II, Tanto tiempo entre las meisosis puede generar anomalías cromosómicas en madres mayores, Por qué no todos nuestros hijos son iguales, Por la recombinación, Hay 1/8millones de que sean iguales, Habrá mezcla de genes maternos y paternos

Notas, En la meiosis II se forman los gametos (!)